2018 Fiscal Year Research-status Report

敗血症性急性腎不全が慢性透析へ進行する病態でのCaチャネルの関与と予防療法の検討

Research Project

Project/Area Number	16K20079
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	齋藤和智東北大学, 医学系研究科, 助手 (60770740)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2020-03-31
Keywords	敗血症 / 急性腎不全 / Kv1.3チャネル
Outline of Annual Research Achievements	重症敗血症では腎不全を併発することで、死亡率が上昇する。急性腎不全から慢性腎不全に至り、維持透析が必要となった場合、医療費の増大は計り知れない。本研究では、ラットやマウス敗血症モデルを用いて急性腎不全から慢性腎不全に移行する新たなる病態を解明するとともに、慢性腎不全に進行しない予防治療法の検討を行うことを最終目的とする。急性腎不全は、敗血症性ショックでの全身臓器低潅流に伴う腎臓低潅流から、糸球体・尿細管細胞の虚血壊死を来たすことに依る。急性腎不全後の腎機能回復例では一過性の腎機能障害を来たした後に、再潅流による腎臓の生存細胞の機能再開や糸球体・尿細管細胞の再生により機能回復を見る。しかし、この後に腎機能が悪化して急性腎不全から慢性腎不全へと進行する症例も多い。詳細な病態解明には、敗血症性ショック後にリンパ球を中心とした炎症反応が腎臓間質でどの様に生じているかの病態解明と、腎尿細管細胞におけるアポトーシスの病態解明が不可欠である。また、リンパ球浸潤と尿細管アポトースに多大な影響を与えるKv1.3チャネルやCaチャネルが本病態へどのように関与しているかの解明も不可欠である。我々は昨年度、第二世代抗ヒスタミン薬（セチリジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、テルフェナジン）を用いて、Kv1.3チャネル電流の抑制と電気的細胞膜容量の測定からこれらの薬剤と細胞膜との相互作用による免疫抑制作用の機序を証明した。さらに、本年度は、ラット腎を用いて、慢性腎不全モデルを作成し、腎臓皮質領域にリンパ球やマクロファージなどの炎症性細胞が数多く浸潤し、浮腫と線維化で拡大していることを証明し、さらに、腎不全の進行とともに、浸潤したリンパ球の細胞膜上にKv1.3チャネルが過剰発現していることを明らかにした。今後は、第二世代抗ヒスタミン薬の腎線維化抑制作用を検討する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 我々は昨年度、第二世代抗ヒスタミン薬であるセチリジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、テルフェナジンを用いて、リンパ球に優位に発現するKv1.3チャネル電流の抑制と電気的細胞膜容量の測定からこれらの薬剤と細胞膜との相互作用による免疫抑制作用の機序を証明した。さらに、本年度は、ラット腎を用いて、5/6腎摘除後慢性腎不全モデルを作成し、腎組織像を観察した。腎臓皮質領域にリンパ球やマクロファージなどの炎症性細胞が数多く浸潤し、腎間質領域は、浮腫と線維化で拡大していることを証明し、さらに、腎不全の進行とともに、浸潤したリンパ球の細胞膜上にKv1.3チャネルが過剰発現していることを明らかにした。
Strategy for Future Research Activity	第二世代抗ヒスタミン薬であるセチリジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、テルフェナジンを用いて、Kv1.3チャネル電流の抑制と電気的細胞膜容量の測定からこれらの薬剤と細胞膜との相互作用による免疫抑制作用の機序を証明した。さらに、本年度は、ラット腎を用いて、5/6腎摘除後慢性腎不全モデルを作成し、腎組織像を観察した。腎臓皮質領域にリンパ球やマクロファージなどの炎症性細胞が数多く浸潤し、腎臓間質領域は、浮腫と線維化で拡大していることを証明した。さらに、腎不全の進行とともに、浸潤したリンパ球の細胞膜上にKv1.3チャネルが過剰発現していることを明らかにした。今後は、第二世代抗ヒスタミン薬を慢性腎不全ラットに投与することで、腎組織像の変化を観察し、第二世代抗ヒスタミン薬の腎線維化に対する抑制作用を検討する予定である。
Causes of Carryover	本年度は実験もさることながら、論文作成に費やす時間も多く、昨年度に比較し、実験関連での使用額が少なく、次年度への使用額が生じた。現在、論文は英語論文としてsubmitしており、reviseを行っている段階である。本論文がacceptされた暁には、本内容を海外学会で発表する予定であり、その経費等に充てることも考えている。さらに、本研究から発展させ、慢性腎不全に対する第二世代抗ヒスタミン薬の免疫抑制作用を検討する予定であり、その実験費用にも充てていく予定である。