The change of protein binding rate of remifentanil during cardiopulmonary bypass

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20090
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 植田 広 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (40748498)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 蛋白結合率 / レミフェンタニル / 人工心肺

Outline of Annual Research Achievements

人工心肺によるレミフェンタニルの蛋白結合率変化の測定が本来の課題であったが、予期せぬ様々な問題点が判明し、蛋白に結合していないレミフェンタニルを平衡透析で適切に分離する条件の模索がこの期間の主な活動となった。
まず平衡透析で蛋白非結合薬剤の分離が適正に行えるか検証するため、既に他の研究者により報告のあるプロポフォールの蛋白結合率を平衡透析と質量分析により算出した。今までの報告と同等の結果が得られることを複数回の測定で確認し平衡透析は問題なく蛋白非結合薬剤を分離可能と判断、レミフェンタニルの蛋白結合率の測定に移った。
レミフェンタニルは血中の非特異的エステラーゼにより容易に分解される。我々は以前から濃度測定の際にはこの分解を阻止するため採血検体に速やかに50％クエン酸を混和し、遠心分離した血漿を用いていた。この方法で測定した結果、レミフェンタニルは全く蛋白結合していないという添付文書の記載と大きく異なる全く予想外の結果になり、測定の過程に問題がないか検証する必要性が生じた。
様々な検証の結果、最終的に50％クエン酸の添加が大きな影響を与えていると考え、クエン酸添加なしでの測定を行なったところ、ある程度は蛋白結合していることが判明した（添付文書の記載よりは小さな値、結論にはさらなる症例数が必要）。またクエン酸なしの血漿中のレミフェンタニル分解速度は極めて緩やかである事も今回同時にわかった。
薬剤添付文書に記載されている蛋白結合率はin vitroの結果である。今回得られたデータは手術中の患者からのin vivo検体であり、実臨床では蛋白結合率が添付文書より低い可能性がある。本期間には人工心肺によるレミフェンタニルの蛋白結合率の変化を測定するまでには至らなかったが、測定上の問題点も解決したため、今後の臨床使用におけるレミフェンタニルの蛋白結合率を測定する研究へとつなげる事が可能となった。