2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism that LDL counteracts the antitumor effect of sorafenib in renal cell carcinoma
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16K20123
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
内藤 整 山形大学, 医学部, 助教 (00431643)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 腎癌 / LDL / 薬物耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の共同研究者はこれまで腎癌細胞株、前立腺癌細胞株において、PI3K/Akt/mTOR経路の活性化がスニチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤耐性に寄与することを示してきた。また、前立腺癌や心筋においてLDLがAktのリン酸化を介してAkt/mTOR経路を活性化することが報告されている。そこで我々は腎癌においてLDLがチロシンキナーゼ阻害剤耐性に寄与する可能性について検討してきた。
腎癌細胞株にLDLを添加したところ、Akt及びmTOR下流蛋白のリン酸化が確認された。また、腎癌細胞株の培地にLDL添加もしくは非添加した状態でソラフェニブもしくはスニチニブを投与し細胞増殖を見たところ、LDL非添加培地ではソラフェニブ、スニチニブともに濃度依存性に細胞増殖抑制を示した一方、LDL添加培地では両者に対して抵抗性を示した。その効果はソラフェニブにおいて特に強かった。
SCIDマウスに腎癌細胞株を皮下移植し、通常食もしくは高脂肪食で飼育したところ、高脂肪食群で血漿コレステロール値が高く、腫瘍の増大も速かった。また、これらのマウスにスニチニブを投与したところ、高脂肪食群ではスニチニブ耐性を示した。
さらにLDLによるチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機序を精査するためLDL添加培地下及び非添加培地下で培養した腎癌細胞株の遺伝子発現をCAGE法により網羅的に解析し比較したところ、骨格筋細胞の分化、RNAポリメラーゼから転写の負の制御、筋構造発達にかかわる遺伝子群の発現が亢進し、コレステロール合成、二次性アルコール合成経路、コレステロール代謝プロセスにかかわる遺伝子群の発現が低下していた。
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