2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the new treatment for castration-resistant prostate cancer targeting AR-splice variants
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16K20156
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
加藤 実 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (30711684)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 去勢抵抗性前立腺癌 / ARスプライスバリアント / ドセタキセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度においてEGF/MAPK pathway signalの評価を行い選択的MAPK阻害剤 (selumetinib, trametinib)を投与したが、細胞増殖抑制効果を認めなかった。次年度においてSTAT3阻害剤であるS3I-201、stattic、SH4-54を用いてIL-6/JAK/STAT3の評価を行ったが、毒性が強く実験モデルとして妥当ではないと判断した。また、CRPCの原因としてその他報告されているGR、神経内分泌変化についての検討を行ったが、いずれも治療標的とすることが難しいことから、ドセタキセル抵抗性去勢抵抗性前立腺癌細胞株の樹立を行う方針とした。最終年度においてLNCaP95をドセタキセル含有培地で長期培養することで、新たにタキサン耐性を獲得したLNCaP95-DRを樹立した。LNCaP95-DRはAR-V7による増殖制御を維持したままタキサン耐性を獲得しており、AR-V7の発現とタキサン耐性の関連性を評価する上で理想的なモデルと言える。LNCaP95-DRはエンザルタミドに対する耐性を維持しており、LNCaP95-DRにおいてドセタキセルとカバジタキセル間に交差耐性を認めた。LNCaP95-DRはLNCaP95と比較してAR-V7関連遺伝子（UBE2C、CDC20）発現の上昇を認めたが、AR-V7のノックダウンによりLNCaP95-DRの細胞増殖は抑制されたが、ドセタキセルおよびカバジタキセルの感受性は回復せず、AR-N末端標的薬のEPI-002は、LNCaP95-DRの細胞増殖をLNCaP95同等に抑制した。これらの結果から、AR-V7はタキサン系化学療法の感受性の影響を及ぼさないが、AR-N末端標的薬はエンザルタミド抵抗性かつタキサン抵抗性を示すCRPCに対する有効な治療法となり得る可能性が示唆された。
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