婦人科癌における癌幹細胞と関連する血管内皮細胞を標的とした新規治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K20176
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 内野 繭代 (森繭代) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30570452)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: VEGF阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

癌幹細胞は腫瘍増殖を促進、持続させ、転移および化学療法に対する耐性を引き起こすことが知られているが、近年、腫瘍内血管内皮細胞との関連が指摘されている。婦人科癌における癌幹細胞の機能は不明瞭な部分が多い。そこで本研究では、癌幹細胞と血管内皮細胞の制御メカニズムを解明を目指す。そして、癌細胞の薬剤耐性、腫瘍形成促進を促す血管内皮細胞からのシグナルを制御することが可能となれば、新規治療法の開発へ応用ができる。婦人科癌に対し、ベバシズマブ併用化学療法が使用されているが、治療に抵抗を示す症例も多い。癌細胞の薬剤耐性、腫瘍形成促進を促す血管内皮細胞からのシグナルを制御することが可能となれば、より治療効果の高い新規治療法の開発へ応用ができると考える。また基礎的検討と並行して、ベバシズマブに代わる血管新生に関わる阻害剤についても培養細胞およびマウスモデルを用いて検討し、新たな治療戦略を模索する。卵巣明細胞腺癌は、化学療法におけるプラチナ抵抗性の特徴をもち、婦人科癌の中でも特に予後不良であり、新たな治療戦略が望まれている。また、卵巣癌の多くを占める漿液性腺癌と比較して、癌抑制遺伝子であるTP53変異が稀であることが知られている。TP53は細胞周期やアポトーシス、オートファジー、細胞老化に関わる重要な腫瘍抑制因子であり、HIF-1αの抑制によって血管新生を抑制することも知られており、野生型TP53を有する癌ではTP53は腫瘍抑制院生としての機能が期待される。そこで、細胞内のTP53の調節因子であるMDM2の阻害剤による抗腫瘍効果を検討している。これまでに、卵巣明細胞腺癌（WTp53）に対する、MDM2阻害剤（RG-7112）の抗腫瘍効果（Chinami Makii, 2016）およびPI3K/mTOR阻害剤（DS-7423）の併用による相乗効果については報告した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

癌幹細胞に関連するin vitroの研究は実験系の確立ができていないため、現在までの研究計画としては遅れてしまっている。

Strategy for Future Research Activity

現在は、卵巣明細胞腺癌に加え、腎明細胞腺癌細胞株に対してのMDM2阻害剤（DS-3032b）および既に他疾患で実用化されているmTOR阻害剤（Everolimus/Temusirolinus）の併用によるin vivoでの抗腫瘍効果および、nude mice xenograftモデルを用いたin vitroによる抗腫瘍効果を検討中である。

Causes of Carryover

本年度では癌細胞に関連するin vitroの実験系の確立ができておらず、本研究計画から次年度への繰越となっているため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度ではin vitroでの実験計画が進むと想定される。

Research Products

• [Journal Article] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer. (2017)
  • Author(s): Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16316.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] STAT3 activity regulates sensitivity to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis in cervical cancer cells. (2016)
  • Author(s): Nakamura H, Taguchi A, Kawana K, Kawata A, Yoshida M, Fujimoto A, Ogishima J, Sato M, Inoue T, Nishida H, Furuya H, Tomio K, Eguchi S, Mori-Uchino M, Yamashita A, Adachi K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 49 Pages: 2155-2162
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3681.
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53. (2016)
  • Author(s): Makii C, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Hasegawa K, Uehara Y, Nishijima A, Asada K, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Oki S, Machino H, Kojima M, Kashiyama T, Mori-Uchino M, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 15 Pages: 75328-75338
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12175.
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Measurement of endometrial thickness by transvaginal ultrasonography to predict pathological response to medroxyprogesterone acetate in patients with grade 1 endometrioid adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Sato M, Arimoto T, Kawana K, Miyamoto Y, Ikeda Y, Tomio K, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Nagasaka K, Adachi K, Matsumoto Y, Oda K, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 4 Pages: 492-496
  • DOI: -
  • Open Access / Acknowledgement Compliant