Development of new treatment targeting vascular endothelial cell related to cancer stem cell in gynocologic cancer.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20176
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 内野 繭代 (森繭代) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30570452)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 血管新生阻害剤 / MDM2

Outline of Annual Research Achievements

癌幹細胞は腫瘍増殖を促進、持続させ、転移および化学療法に対する耐性を引き起こすことが知られており、近年では腫瘍内血管内皮細胞との関連が指摘されている。本研究では、婦人科癌における癌幹細胞と血管内皮細胞の制御メカニズムの解明を目指す。癌細胞の薬剤耐性、腫瘍形成促進を促す血管内皮細胞からのシグナルを制御することが可能となれば、新規治療法の開発への応用が可能となる。
進行性・転移性卵巣癌に対する治療戦略は手術治療の完遂度に依存しており、腹腔内播種、転移が重要な予後規定因子となっている。近年、ベバシズマブ併用化学療法が使用されているが、治療に抵抗を示す症例も多い。卵巣明細胞腺癌は本邦において高頻度であり、化学療法におけるプラチナ抵抗性の特徴をもち、特に予後不良な組織型として知られている。また、漿液性腺癌と比較して、癌抑制遺伝子であるTP53変異率が低いこと、PI3K経路が高頻度に活性化していることが知られている。TP53は細胞周期やアポトーシス、オートファジー、細胞老化に関わる重要な腫瘍抑制因子であり、HIF-1αの抑制によって血管新生を抑制することも知られており、野生型TP53を有する癌ではTP53は腫瘍抑制因子としての機能が期待される。そこで、細胞内のTP53の調節因子であるMDM2の阻害剤による抗腫瘍効果を検討している。これまでに、卵巣明細胞腺癌（WTp53）に対する、MDM2阻害剤（RG-7112）の抗腫瘍効果（Makii C, Oncotarget, 2016）およびPI3K/mTOR阻害剤（DS-7423）の併用による相乗効果、新規MDM2阻害剤（DS-3032b、DS-5272）およびmTOR阻害剤（Everolimus）の抗腫瘍効果ついて報告した。現在、血管内皮培養細胞およびマウス卵巣癌腹膜播種モデルを用いて、MDM2阻害剤の血管新生抑制効果の検討を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Therapeutic significance of targeting survivin in cervical cancer and possibility of combination therapy with TRAIL (2018)
  • Author(s): Nakamura H, Taguchi A, Kawana K, Baba S, Kawata A, Yoshida M, Fujimoto A, Ogishima J, Sato M, Inoue T, Nishida H, Furuya H, Yamashita A, Eguchi S, Tomio K, Mori-Uchino M, Adachi K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 13451-13461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24413
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent advances in targeting DNA repair pathways for the treatment of ovarian cancer and their clinical relevance (2017)
  • Author(s): Oda K, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 22 Pages: 611-618
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1137-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer (2017)
  • Author(s): Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Pages: 40402-40411
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16316
  • Peer Reviewed / Open Access