The function of MIG6 and the effect of combination treatment of MPA and HDAC inhibitor in endometrial cancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20183
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 安藤 大史 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (80722925)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 子宮内膜癌 / MIG6 / プロゲステロン受容体 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / Panobinostat

Outline of Annual Research Achievements

MIG6はプロゲステロン受容体（PR）の下流因子と考えられる。ほぼ全ての子宮内膜癌（EC）細胞株はPR発現が減弱もしくは欠失しているが、これにはヒストン脱アセチル化などのepigeneticな調節機構がかかわっている。そこでヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）Panobinostat（LBH589）を投与すると、EC細胞株Ishikawa、HEC1B、AN3CAのいずれもPR、MIG6発現の増強を認め、メドロキシプロゲステロン酢酸（MPA）100nMとLBH589 10nM併用により相乗的に細胞増殖抑制とアポトーシス誘導効果を示した。さらにPR陰性株HEC1Bのマウス異種移植腫瘍に対しても、MPA単剤、LBH589単剤、MPA＋LBH589併用で比較すると、MPA単独で約25％、LBH589単剤で約30％、両剤の併用で約75％の腫瘍増殖抑制効果が観察され、in vivoにおいても相乗的な腫瘍増殖抑制効果を認めた。
また、我々は子宮内膜特異的に遺伝子Aのknock-out（KO）を誘導できる遺伝子改変マウス（A-）を保持するに至った。A-マウスでは、KOの4週間後には全例で異型子宮内膜増殖症を発生し、8週後にはECを発症することを確認した。このマウスに遺伝子AのKO 4週間後よりcontrol、MPA、LBH589、MPA+LBH589 の４群で8週間治療を行い、治療群で腫瘍抑制効果を認めた。さらに遺伝子Aと遺伝子BのKOを同時に誘導できる遺伝子改変マウス（A-B-）では、KOの2週後にはECの発生を認め、PRの発現も低下するが、同A-B-マウスに対するMPAとLBH589の治療効果も検討している。

Research Products

• [Journal Article] 当科における早期子宮体がんに対する腹腔鏡下根治術の有用性の検討 (2019)
  • Author(s): 宮本 強, 鹿島 大靖, 小原 久典, 山田 靖, 橘 涼太, 田中 泰裕, 中島 雅子, 品川 真奈花, 舟本 寛, 塩沢 丹里, 岡 賢二
  • Journal Title: 信州医学雑誌 Volume: 67 Pages: 63-70
  • Peer Reviewed