2017 Fiscal Year Annual Research Report
Spatially and temporally regulated gene therapy using stress response promoter in retinal injury
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16K20301
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
藤田 幸輔 東北大学, 医学系研究科, 助手 (80708115)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝子治療 / 緑内障 / アデノ随伴ウイルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
網膜神経節細胞（RGC）障害が病気の本態である緑内障や視神経症は視覚に重篤な影響を及ぼしうる。なかでも緑内障は本邦の失明原因の第一位を占める。しかし、それらの疾患に対する治療は、神経細胞障害の誘因（例えば眼圧や炎症）を制御することに主眼があり、既存の治療では十分な効果が得られない場合もある。また、多くの場合、病気の進行は慢性で緩急を伴う。しかも、緑内障に関しては、空間的に偏った病態の進行を示す。そこで我々は、疾患に対する空間的・時間的特異度の高い新しい遺伝子治療プラットフォームの開発を目指した。
28年度では、ストレス応答プロモーター配列（Mcp-1プロモーター）が、障害により転写誘導され、障害の鎮静化に伴い転写が低下すること、この配列の下流にNRF2遺伝子またはBDNF遺伝子を搭載した治療用AAVベクターがマウス視神経挫滅モデルにおいて治療効果を示すことを明らかにした。
そこで、29年度では、恒常的に転写されるプロモーター（CMVプロモーター）とMcp-1プロモーターの治療効率の比較を行った。両プロモーターは同等の治療効果を示したが、正常マウスでの長期（8カ月）の毒性試験では、CMVプロモーターにおいてのみNRF2過剰発現RGCの有意な減少（36.3%）が確認された。このことは、既存のツールでは常時、治療用遺伝子が発現誘導されるため、障害が生じる可能性を示唆している。
適切なストレス応答性プロモーターと治療遺伝子を組み合わせることにより、ストレス下にある細胞でスイッチオンして治療遺伝子を発現し、ストレスが解消されると速やかにオフになり遺伝子発現が低下するという、「ストレス応答性遺伝子治療」の有効性が示された。本治療コンセプトは、疾患に対する空間的・時間的な治療の効率の向上と副作用の低下に資するもので、眼の内外のあらゆる慢性疾患の治療に有用である可能性がある。
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