アシドーシス病態下におけるピモベンダンの心機能改善効果

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K20374
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 伊丹 貴晴 北海道大学, 獣医学研究科, 特任助教 (90724203)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: アシドーシス / ドブタミン / ピモベンダン / 心拍出量 / 全身血管抵抗

Outline of Annual Research Achievements

アシドーシスは心筋β1受容体のカテコラミン反応性を減弱させ、心収縮力を低下させることが知られている。この原因の1つとして、敗血症性ショックなどのアシドーシス時にはβ1受容体のdown regulationが生じたり、細胞内シグナルが阻害されたりするため、cAMP濃度の上昇が認められずカテコラミン不応性となっていることがあげられる。本研究では、β1受容体を介さずcAMP濃度を上昇させるホスホジエステラーゼ（PDE）III阻害作用および心筋カルシウム感受性増強作用のデュアルエフェクトにより心収縮力増大が期待できるピモベンダン（PIMO)のアシドーシス病態時における治療効果を検討した。
まず、健康ビーグル犬に対してカテコラミン製剤であるドブタミン（DOB）とPIMOの心血管系作用に与える影響を肺動脈カテーテルを用いて比較した。正常時（pH=7.4）ではDOBは用量依存性に心拍出量および心拍数を有意に増加させ、全身血管抵抗を有意に低下させた。また、DOBは用量依存性に肺動脈圧を有意に増加させた。PIMOは統計解析に妥当な検出力を満たしていないが、用量依存性に心拍出量および心拍数を増加させ、全身血管抵抗を低下させる傾向が認められた。また、PIMOは肺動脈圧をわずかに低下させ、用量依存性に肺動脈楔入圧を低下させる傾向が認められた。
つづいて、健康ビーグル犬に二酸化炭素を吸入させて呼吸性アシドーシスモデルを作成した。呼吸性アシドーシス時（pH=7.0)のDOBは正常時と同様の心血管系変化が認められたが、その効果は減弱した。PIMOについては現在検討中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度の目標である代謝性アシドーシスの作製において、生体ビーグル犬を吸入酸素濃度7-10％に低下させた低酸素血症状態では、生体代謝過程で生じる内因性の不揮発性酸（乳酸など）の産生量が実験時間内では少ないためか、pH=7.2までの低下に留まり、目的であるpH=7.0まで低下させることができなかった。安定したモデル作製がカテコラミンおよびピモベンダンの心収縮力の評価には不可欠であり、そのモデル作製に現在遅延が生じている。
また、PiCCO(R)モニターを用いた経肺熱希釈法-動脈圧波形解析による連続的心拍出量測定は、ドブタミンを用いた系では高心拍数となり、圧波形解析での解析が不可能であった。したがって、当初の予定と変更し、肺動脈カテーテルを用いた心拍出量測定に切り替えて測定することとした。
呼吸性アシドーシスモデルの作成はすでに完成し、現在安定したデータサンプルを得ることが可能となった。本研究は、クロスオーバーで行う予定であり、同一供試犬を繰り返し使用することから、研究の遂行には一定の期間を必要とする。統計学的解析を行うまでのデータサンプルは本年度上半期で終了する予定である。

Strategy for Future Research Activity

呼吸性アシドーシス病態時のドブタミンおよびピモベンダンの心血管系に及ぼす影響に関しては、モデル作成が確立したため、現在の実験系を遂行していくことで結果を得られると予想される。しかしながら、本研究は同一供試犬を繰り返し使用するクロスオーバーで評価するため、供試犬の薬剤ウォッシュアウト時間を考慮するとデータ採取に一定期間を必要とする。現在までの進捗状況であれば上半期で呼吸性アシドーシス病態時の全てのデータが採取可能である。また、データ採取と並行して学会発表用資料および論文作成資料を作成し、下半期では研究結果を社会へ公開できることを目標とする。
一方、研究計画の１つであった代謝性アシドーシスモデルの作成は、当初予定していた吸入酸素濃度7-10％での嫌気代謝過程で生じる乳酸性代謝性アシドーシスモデルの作成を実現することができなかった。今後の方策として、末梢静脈より外因的に不揮発性酸である乳酸を投与するなどを併用することで、補助的にpHの低下を試みる予定である。当初の研究計画より達成度が遅延していることから、呼吸性アシドーシス時の心機能評価を解析した後、すぐに代謝性アシドーシスモデルの確立に取り掛かり、研究計画を遂行する予定である。

Causes of Carryover

予定していたアシドーシスモデル作成条件が安定化せず、当初計画よりも遅延している。呼吸性アシドーシスモデルについては安定化した条件の確立に成功したため、今後は加速度的にデータ採取が可能であると考える。一方、低酸素血症状態を維持することでの代謝性アシドーシスモデルの作成は困難であったため、外因的に乳酸などを投与することなどで補助的にpH値を下げることでモデル構築を目指す。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今年度の使用額として健康ビーグル犬を1頭購入予定であり、その他カテーテルや薬品類などの消耗品の購入とビーグル犬の飼育費としての使用を予定している。呼吸性アシドーシスモデルの作成は確立したため、今後安定して請求した助成金内で実験系を完遂できると考えている。