重症患者におけるメロペネムの薬物動態の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K20377
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 服部 憲幸 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (50400974)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 敗血症 / 重症感染症 / メロペネム / 血中濃度 / TDM

Outline of Annual Research Achievements

重症感染症はすべての診療領域で発生し，頻度も高いが，死亡率は依然として高い．救命にはメロペネム(MEPM)などの広域抗菌薬を速やかに投与することが重要で，現在は既定のプロトコールに基づき投与されている．カルバペネム系抗菌薬の効果を最大限に引き出すためには薬物動態学（pharmacokinetics，PK）を考慮し，血中濃度が最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）を超えている時間（time above MIC， %T>MIC）を出来る限り長くする必要があるが，重症患者では臓器不全などのため抗菌薬の血中濃度が不安定になりやすく，プロトコールベースの投与方法では過少投与，過剰投与が起こっている懸念がある．しかしMEPMは血中濃度測定ができないため，個々の患者の薬物動態を評価しないまま治療が行われてきた．そこで個々の患者でMEPMの薬物動態を明らかにして既存のプロトコールの有効性や安全性を評価し，適切なプロトコールやtherapeutic drug monitoring(TDM)の方法を新規に確立することを目的に本研究を行っている．
現在は倫理委員会の承認を得て，ICUに入室した重症敗血症患者21例の検体を収集した．うち9例についてすでに解析を行い，MEPMの薬物動態モデルを構築しつつある．薬物動態モデルを確立することで，より簡便に血中濃度をモニタリングするための採血ポイントの決定が可能となる．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は千葉大学医学部の倫理委員会にて研究計画の承認を受け，21例の患者検体を収集した．うち9例についてすでに薬物動態の解析をおこなった．その結果，MEPMの薬物動態はone compartment modelと考えて概ね問題ないことを示すことができた．薬物動態モデル確立にはもう少し症例数を増やすことが望ましいが，期待した結果が得られている．また，初回投与と2回目以降の投与において，薬物動態がほとんど変わらないことが明らかとなった．そのため，研究にエントリーする対象患者を，MEPMの投与をすでに受けている患者にも拡大可能であることがわかり，現在さらに症例の集積を重ねている．
エントリーの対象となり得る患者さんのご家族からは概ね順調に同意を取得できている．検体の採取や保管，測定までの手順や管理方法も浸透した．さらに研究の進捗状況を共有するためのmeetingも実施しており，研究チームメンバー間のコミュニケーションも良好である．
研究開始当初の登録症例数の伸びが悪かったため，本年度は%T>MICの解析や%T>MICに影響を与える因子の検討までは進めなかった．しかし本年度後半の登録症例数は順調に増加しており，まもなく次の研究段階である%T>MICの解析が可能となると見込まれる．

Strategy for Future Research Activity

今後は既存のプロトコールにより得られる%T>MICの算出と，不適切な%T>MICに影響を与える因子の検討を行う．必要に応じてサイトカイン血中濃度などのバイオマーカーも測定し，関連性を調べる．MICは0.5μg/mL，2μg/mL，実際に同定された起炎菌のMICの3通りで検証する予定である．さらに分布容積（Vd）やクリアランスを算出する．またVdやクリアランスに影響を与える因子として，血液検査や重症度スコア(APACHEⅡ，SOFAスコア)，敗血症の重症度(septic shock, severe sepsis, sepsis)や急性腎傷害(AKI)や腎代替療法(血液浄化法)の有無などについて検討する．また，持続的血液濾過透析などの血液浄化法が行われている場合には，血液浄化器の前後でMEPMの血中濃度を測定し，血液浄化法によるクリアランスを算出する．
%T>MICの検討により既存のプロトコールが不適切であるという結果がでた場合，Vdやクリアランスの変化をも考慮した，新しい投与プロトコールを作成する．自験例で得られたVdやクリアランスを元に，TDMの方法を決定し，作成した投与プロトコールのvalidationを行う．

Causes of Carryover

本年度は%T>MICに影響を与える因子の検討まで行わなかったため，サイトカインなどの測定が次年度以降に持ち越しとなった．

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額についてはサイトカイン測定などの試薬代に使用する予定である．また，近年MEPMに限らず，血液浄化療法施行中の薬物動態に関する研究報告が急激に増加している．成果発表のみならず，それらの情報収集のために関連学会等に参加する必要があると思われ，その費用にあてることも検討する．