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2016 Fiscal Year Research-status Report

β2インテグリンとトロンボモジュリンの結合が炎症と凝固に与える影響

Research Project

Project/Area Number 16K20386
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

川本 英嗣  三重大学, 医学部附属病院, 助教 (20577415)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords白血球インテグリン / トロンボモジュリン / リコモジュリン
Outline of Annual Research Achievements

我々はTMの細胞外ドメイン(Domain 1,2,3)と抗体の定常領域を融合したリコンビナントTMD123-Fcを作成、精製してヒト末梢血単核細胞(PBMC)との結合を調べてインテグリンの活性依存的に結合する事を明らかにしてきた(BBRC 2016)。
これらの結合実験では固相化したTMの細胞外ドメインとヒト末梢血単核細胞との接着を観察するための特異的な実験系(TMのみを固相化して白血球が結合するか確認する実験系)で証明した。しかしながら実際の血管内皮細胞上にはTM以外にICAM-1、VCAM-1など他のインテグリンリガンドが多数存在している。また、炎症刺激によりTMやICAM-1の発現量も変化し、TMが白血球に結合する意味も炎症時と非炎症時では異なると考えられる。
そこで今年度はより生理的な条件下での白血球とTMとの結合を確認した。すなわち血管内皮細胞(HUVEC)と白血球(PBMCやTHP-1など白血球のcell lineを用いる)との結合にTMD123が関与していることを証明するために①固相化したHUVECと白血球との結合実験を行い、この結合が2価陽イオン依存性に増強される事を確認した。さらに炎症時にはHUVEC上に発現するTMやICAM-1の発現量が変化することを踏まえ、②この結合がTNF-α刺激で増強することを確認した。
今後は③この結合がTMD123(リコモジュリン)投与により抑制されるか?すなわちDICの治療に臨床で使用されているリコモジュリンに新たな抗炎症作用(白血球と血管内皮細胞の接着抑制作用)が認められるか検討する。さらに④HUVECと白血球の結合阻害にリコモジュリンのどの細胞ドメインが関与するのか?を各ドメインのみで作成したリコンビナントタンパクで検討していく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

血管内皮細胞と白血球の接着実験では実験系の確立が比較的スムーズに達成できたため。

Strategy for Future Research Activity

今後は③この結合がTMD123(リコモジュリン)投与により抑制されるか?すなわちDICの治療に臨床で使用されているリコモジュリンに新たな抗炎症作用(白血球と血管内皮細胞の接着抑制作用)が認められるか検討する。さらに④HUVECと白血球の結合阻害にリコモジュリンのどの細胞ドメインが関与するのか?を各ドメインのみで作成したリコンビナントタンパクで検討していく。

  • Research Products

    (3 results)

All 2016

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] LFA-1 and Mac-1 integrins bind to the serine/threonine-rich domain of thrombomodulin.2016

    • Author(s)
      Eiji Kawamoto, Takayuki Okamoto, Hiroshi Imai, Motomu Shimaoka.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 473 Pages: 1005-12

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.04.007

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] トロンボモジュリンはインテグリンに結合し、白血球の接着と遊走を制御する2016

    • Author(s)
      川本英嗣、坂倉庸介、今井寛、島岡要
    • Organizer
      第23回 外科侵襲とサイトカイン研究会
    • Place of Presentation
      伊藤国際学術研究センター(東京都・文京区本郷)
    • Year and Date
      2016-07-09 – 2016-07-09
  • [Book] DIC治療薬の選択 救急医学2016

    • Author(s)
      伊藤亜紗実 岡本 貴行 川本 英嗣
    • Total Pages
      128(p1523-1532)
    • Publisher
      へるす出版

URL: 

Published: 2018-01-16  

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