2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of increase in brain-aromatic monoamines after peripheral administration of sepiapterin
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16K20429
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
大橋 晶子 日本大学, 歯学部, 助教 (00571019)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | モノアミン合成 / 抗うつ薬 / テトラヒドロビオプテリン補充 / セロトニン / ドーパミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつは脳内セロトニン(5HT)量の低下により引き起こされる脳神経系の失調であり，処方される抗うつ薬の70％が程度が5HT再取り込み阻害作用を持つSSRIである。しかし，その遅効性，副作用，低い寛解率が問題となっており，これらは，5HTの再利用を長期間抑制することによる，脳内5HT量の枯渇の結果と考えられる。5HT生合成を律速する補酵素テトラヒドロビオプテリン(BH4)のサルベージ経路前駆体であるセピアプテリン(SP)は効率よく脳内BH4レベルを上昇させ，脳内5HT生合成を促進すると考えられる。本研究では，SPの末梢投与が5HT，およびドーパミン(DA)生合成に与える影響とその作用機序についてin vivo，およびin vitroにおいて検証した。本研究により(1)マウスへのSPの末梢投与は，脳内BH4レベルの上昇と5HT，DAおよびこれらの代謝産物の経時的な増加を引き起こすこと，(2)芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤を用いた脳内DA合成活性において，大脳皮質のDOPA/DAがSP投与により約10％程度上昇することを明らかにした。さらに(3)血液脳関門のin vitro再構成系モデル(BBBキット)におけるSPの血液脳関門透過性は，脳内5HT補充に用いられる5HT前駆体(5-HTP)と同程度であることが示された。また，(4)モノアミン産生細胞(PC12)を用いたSP輸送体の絞込では，SPの輸送特性は核酸輸送体(ENT)と類似することが明らかとなった。これらの結果は，末梢投与したSPが血液脳関門を透過し，神経細胞内にENTによって取り込まれ，サルベージ経路によってBH4に変換，蓄積することでモノアミン生合成を促進することを強く示唆した。今後は，SPをより効率よく脳へ輸送するドラッグデリバリーシステムの改善が必要と考えられる。
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Research Products
(5 results)
