2017 Fiscal Year Research-status Report
抗癌剤耐性口腔扁平上皮癌細胞に対する免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発
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16K20581
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マウスPD-1抗体 / 5-FU / シスプラチン / Cetuximab / 併用療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス扁平上皮癌由来細胞株SCCⅦをBalb/cヌードマウスおよびC3H/Heに皮下接種し、固形腫瘍を生着させた7日後に以下の治療を8週間行った。①: マウス抗PD-1抗体 20mg/kgを第１週目に、10mg/kgを第２週目以降に腹腔内投与を週１回継続、② :５－FU 20mg/kgを週2回腹腔内投与、③: シスプラチン 5mg/kgを週1回腹腔内投与、④: Cetuximab 20mg/kgを週2回腹腔内投与、⑤: ①＋②の併用療法、⑥: ①＋③の併用療法、⑦: ①＋④の併用療法。
未処理対照マウス腫瘍と比較して、屠殺前の8週間の治療終了時において残存腫瘍の体積はそれぞれ、①では約55%縮小、②では約30%縮小、③では約30%縮小、④では約60%縮小、⑤では約65%縮小、⑥では約70%縮小、⑦では約90%縮小を示した。すなわち、Cetuximabは、5-FUやシスプラチンよりもマウス抗PD-1抗体との併用効果が大きかった。残存腫瘍を摘出し、ホルマリン固定後パラフィンブロックを作製し、薄切切片を用いてTUNEL法を行ったところ、Cetuximab＋マウス抗PD-1抗体併用療法において、TUNEL陽性細胞の増加が有意に顕著であった。すなわち抗腫瘍効果の増強はアポトーシスの誘導によるものと考えられた。また残存腫瘍部のIFN-γ産生T細胞を検索したところ、マウス抗PD-1抗体投与により腫瘍局所へのIFN-γ産生T細胞の集積が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
5-FU、Cisplatin、Docetaxelに対する耐性株SCCⅦ/FU、SCCⅦ/CDDP、SCCⅦ/DOCを作製中であるが、耐性化に予想以上に時間がかかり、耐性株を利用してin vivoの検討を予定していたが、この点がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
5-FU、Cisplatin、Docetaxelに対する耐性株SCCⅦ/FU、SCCⅦ/CDDP、SCCⅦ/DOCの作製に加えて、Cetuximab対する耐性株SCCⅦ/CETの作製を開始し、現時点で8 μg/mlのCetuximab対しても、継代可能なレベルまで耐性を獲得できている。これらの耐性株を用いて、マウス抗PD-1抗体併用療法を検討し、抗腫瘍効果を確認する予定である。なお遺伝子変異の蓄積は抗PD-1抗体療法のバイオマーカーと考えられているため、耐性株においてマウス抗PD-1抗体併用療法は強い抗腫瘍効果を発現できる可能性があるため、各種抗癌剤耐性株の担癌マウスに対するマウス抗PD-1抗体併用療法の効果発現のメカニズムの検討ならびに、新規バイオマーカーの検討を予定している。
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