口腔扁平上皮癌におけるセツキシマブ耐性化に伴う代謝変化の解析と新規治療法の考案

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K20613
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 吉川 桃子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (50570967)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: CD44ｖ / セツキシマブ / 口腔扁平上皮癌

Outline of Annual Research Achievements

口腔扁平上皮癌ではEGFR 遺伝子の増幅が認められ、その生存・増殖がEGFR シグナルに依存する傾向があることから、EGFR 標的治療薬セツキシマブの臨床応用が開始されている。しかし、ある時期に腫瘍の進行・増悪を認めることが多く、腫瘍がセツキシマブに対する抵抗性を獲得すると考えられる。我々はこれまでに、癌幹細胞マーカーであるCD44v 陽性口腔扁平上皮癌細胞を用いてセツキシマブ耐性細胞を樹立した。そしてメタボロームによる代謝解析から、セツキシマブ耐性細胞は親株と異なった代謝経路の活性が高いことを見出した。本研究では、EGFR シグナルが口腔扁平上皮癌の代謝に果たす役割と、セツキシマブ耐性化に伴う代謝変化について分子レベルで解析を行い、セツキシマブ不応症例に対する新規治療法を開発することを目的として解析をすすめている。
今年度はEGFR 高発現でセツキシマブ感受性を有するCD44v 陽性口腔扁平上皮癌細胞から樹立した2種類のセツキシマブ耐性細胞を用いて、マイクロアレイによる遺伝子発現解析・メタボローム解析の結果を検討し、親株とセツキシマブ耐性細胞の解糖系と酸化的リン酸化の代謝シフトを決定づけるバイオマーカーとなりうる候補分子の特定を行った。この候補分子を用いて、それぞれの代謝シフトの検出が可能なモデルの作成を行っているところである。また実際にヒトの口腔扁平上皮癌の臨床サンプルを用いて、得られた代謝シフトに関連する特異的なバイオマーカーの発現を免疫染色にて確認中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

親株とセツキシマブ耐性細胞の代謝シフトを決定づけるバイオマーカーとなりうる候補分子をいくつか見つけているが、それぞれの代謝シフトを検出可能なモデルの作成に時間がかかっている。

Strategy for Future Research Activity

代謝シフトをターゲットとした薬剤を探索するためのアッセイ系を樹立し、代謝シフトを阻害できる候補薬を同定する。
また、得られた薬剤を用いて、担癌マウスモデルにおいて治療実験を行う。

Causes of Carryover

現在所有している試薬などを用いてできる実験が多かったため、想定より少ない使用額となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今年度は動物実験も予定しており、新たな試薬なども購入予定である。

Research Products

• [Journal Article] Eradication of CD44-variant positive population in head and neck tumors through controlled intracellular navigation of cisplatin-loaded nanomedicines. (2016)
  • Author(s): Wang M, Miura Y, Tsuchihashi K, Miyano K, Nagano O, Yoshikawa M, Tanabe A, Makino J, Mochida Y, Nishiyama N, Saya H, Cabral H, Kataoka K
  • Journal Title: J Control Release Volume: 230 Pages: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.03.038.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant