Induction of autophagy via novel lysosomal localized Akt binding molecule

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20872
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 平田 徳幸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (40595956)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: オートファジー / PI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路 / リソソーム

Outline of Annual Research Achievements

オートファジーは細胞分解のメカニズムで、最近哺乳動物における生物学的、各種疾病の病態生理学的な意義が注目される。申請者は、PI3K-Akt シグナル伝達系がmTORC1 を介し、オートファジーを誘導することに着目し、細胞内リソソーム膜上に形成されるPhafin2 とリン酸化酵素Aktの複合体の存在が必須なことを証明した。
申請者は、リソソーム膜分画に存在する新規Akt 結合分子としてVaccinia-related kinase(VRK)2を同定した。このVRK2 は膜貫通型領域を持つリン酸化酵素で、Scansite によって潜在的なAktのリン酸化基質と予想される。最近、オートファジー関連疾患の一つである神経変性疾患に、このVRK2の遺伝子変異がてんかんや統合失調症等で役割を担う報告もなされ、中枢神経系の疾患に関与する可能性が高い。
前年度までに、VRK2の活性がAkt活性に依存して結合し、オートファジー誘導時のLC3 punctaの数及びLC3II/Iの比、p62の減少、リソソーム内酵素の分解機構を促進するために必須であることを明らかにし、オートファジーの最終段階である蛋白分解に関与することを示した。また、VRK2はマクロファージにおける貪食活性及びインフルエンザウイルスの増殖を高めることを示した。
最終年度においては、このVRK2がリソソーム膜上のAkt活性を限局的に維持することにより、mTORC1を介さない分子機構を用いてオートファジーを誘導すること、及びリソソームの生合成に必要な転写因子Transcription factor EB(TFEB)の核内移行、アポトーシスに関連するミトコンドリア膜電位の脱分極に必要であることが判明した。
この成果は専門雑誌に投稿し、受理された。

Research Products

• [Journal Article] Functional characterization of lysosomal interaction of Akt with VRK2 (2018)
  • Author(s): Noriyuki Hirata, Futoshi Suizu, Mami Matsuda-Lennikov, Tsutomu Tanaka, Tatsuma Edamura, Satoko Ishigaki, Thoria Donia, Pathrapol Lithanatudom, Chikashi Obuse, Toshihiko Iwanaga, Masayuki Noguchi
  • Journal Title: Oncogene Volume: 37 Pages: 5367-5386
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0330-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Interaction of VRK2 with Akt at lysosomes controls induction of autophagy (2018)
  • Author(s): NOGUCHI Masayuki, HIRATA Noriyuki, SUIZU Futoshi
  • Organizer: An AACR Special Conference on TARGETING PI3K/mTOR SIGNALING
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional characterization of lysosomal interaction of Akt with VRK2 (2018)
  • Author(s): HIRATA Noriyuki, SUIZU Futoshi , MATSUDA-LENNICOV Mami, TANAKA Tsutomu, EDAMURA Tatsuma, ISHIGAKI Satoko, DONIA Thoria, LITHANATUDOM Pathrapol, OBUSE Chikashi, IWANAGA Toshihiko, NOGUCHI Masayuki
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 細胞膜リン脂質PI3Pの新規追跡技術の開発 (2018)
  • Author(s): 水津 太, 平田 徳幸, Thoria Donia, Bala Jyoti, 石垣 聡子, 野口 昌幸
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] リソゾームにおけるAKT-VRK2複合体におるオートファジー制御の仕組み (2018)
  • Author(s): 野口 昌幸, 平田 徳幸, 水津 太
  • Organizer: 第11回オートファジー研究会
• [Presentation] リソソーム局在性Akt-VRK2複合体によるオートファジー誘導機構 (2018)
  • Author(s): 平田 徳幸, 水津 太, 野口 昌幸
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Functional characterization of lysosomal interaction of Akt with VRK2 (2018)
  • Author(s): HIRATA Noriyuki, SUIZU Futoshi , MATSUDA-LENNICOV Mami, TANAKA Tsutomu, EDAMURA Tatsuma, ISHIGAKI Satoko, DONIA Thoria, LITHANATUDOM Pathrapol, OBUSE Chikashi, IWANAGA Toshihiko, NOGUCHI Masayuki
  • Organizer: The 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research