Novel therapeutic target molecules in Sjogren's syndrome: NR4A2 and DPP4

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20934
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高橋 広行 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (10770745)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: シェーグレン症候群 / T細胞

Outline of Annual Research Achievements

1. 口唇唾液腺 (LSG)におけるNR4A2タンパク質発現解析：シェーグレン症候群 (SS)患者、IgG4関連疾患 (IgG4-RD)患者より摘出されたLSGと粘液嚢胞患者から摘出された正常部位のLSGの凍結切片におけるNR4A2の蛍光免疫染色 (IF)を行ったところ、SS患者のLSGに浸潤したCD4陽性T細胞において、 NR4A2は核内に特異的な発現を認めた。また、NR4A2はSS患者のLSGに浸潤したIL-17産生細胞において発現を認めた。
2. SS患者CD4陽性T細胞におけるNR4A2遺伝子発現とTh17分化の関連解析：SS患者では末梢血CD4陽性T細胞におけるNR4A2発現、Th17分化傾向が健常者より有意に亢進し、ベースラインのNR4A2発現量は分化誘導後のTh17細胞数と有意に正相関した。
3. Th17分化誘導下のCD4陽性T細胞におけるNR4A2のタンパク質発現と細胞内局在のIFによる解析：ナイーブCD4陽性T細胞 (健常者)では、NR4A2のタンパク質発現がTh17分化条件、Th0条件において経時的に有意な増加を示したが、両条件間に差はなかった。一方、Th17分化条件 (day 4)においてNR4A2は特異的に核内へ局在し、その核内発現率はTh1、Th0条件よりも有意に高値だった。また、SS患者では健常者と比較し、Th17分化条件 (day 4)におけるNR4A2核内発現率が有意に亢進した。Th17分化条件 (day 4)ではImportin阻害剤 (Importazole)によりNR4A2核内発現率は有意に低下し、IL-21発現、Th17細胞数は有意に減少した。
4. 意義：SSのCD4陽性T細胞では、NR4A2発現、核内移行が増加することでTh17分化が亢進し、病態に寄与する可能性が示され、これらの制御がSSの治療戦略の一つになりうる可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] cDNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sjogren's syndrome. (2017)
  • Author(s): Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Moriyama M, Matsumoto I, Nakamura S, Sumida T.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Immunology Volume: 190 Pages: 96-109
  • DOI: 10.1111/cei.13000.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A potential role of NR4A2 overexpression in CD4+ T cells in the pathogenesis of Sjogren’s syndrome. (2018)
  • Author(s): Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Kudo H, Ono Y, Abe S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
  • Organizer: The 14th International Symposium on Sjogren’s syndrome (Washington DC, USA), 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シェーグレン症候群患者のCD4陽性T細胞におけるNR4A2発現亢進とTh17分化 (2018)
  • Author(s): 高橋広行、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] DNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sjogren’s syndrome. (2017)
  • Author(s): Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
  • Organizer: The 7th East Asian Group of Rheumatology (Tokyo), 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シェーグレン症候群患者のCD4陽性T細胞におけるNR4A2発現亢進とTh17分化 (2017)
  • Author(s): 高橋広行、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、森山雅文、松本功、中村誠司、住田孝之
  • Organizer: 第26回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [Presentation] DNAマイクロアレイによるシェーグレン症候群の唾液腺における遺伝子発現解析 (2017)
  • Author(s): 高橋広行、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] DNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sjogren’s syndrome. (2017)
  • Author(s): Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Kudo H, Ono Y, Abe S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
  • Organizer: 2017 American College of Rheumatology, Annual Meeting (San Diego, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 分子リウマチ (2017)
  • Author(s): 高橋広行、坪井洋人、住田孝之
  • Total Pages: 58
  • Publisher: 先端医学社
  • ISBN: 978-4-86550-278-7