2017 Fiscal Year Annual Research Report
Nuclear export mechanism of misfolded proteins
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16K20998
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平山 尚志郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80548280)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ユビキチン / タンパク質凝集体 / 細胞内輸送 / タンパク質品質管理 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ほ乳類細胞において、ユビキチン化タンパク質や構造異常タンパク質の凝集体形成の場としてAggresome、ALISが知られているが、いずれも核内ではなく細胞質に生じる構造体であり、細胞にとって防御的な制御された機構であると考えたれている。また、多くの神経変性疾患においてユビキチン陽性の構造異常タンパク質が細胞質に凝集体を形成することが観察される。しかし、なぜこれらのタンパク質が核ではなく細胞質において凝集体を形成するのか、そのメカニズムと生理的意義は依然として不明であった。本研究では、細胞質におけるタンパク質凝集体形成に関して、ユビキチン化タンパク質あるいは構造異常タンパク質の核外排出機構と細胞質における凝集体形成機構に焦点を置いて解析し、その分子実態および生理的意義を明らかにすることを目的とした。
本研究において申請者らは、ユビキチン化タンパク質が核から細胞質に運び出されていること、ユビキチン認識タンパク質UBINとその共役因子POSTがユビキチン化タンパク質の核外への運び出しを担っていることを発見した。これまでユビキチン化タンパク質が核から細胞質へ運び出されていること、運び出しに関与する因子が存在することは知られておらず、核の機能維持機構の観点から重要な発見だと考えられた。UBINは、ユビキチン化タンパク質を捕捉しプロテアソームに連れて行くこと、小胞体やミトコンドリアに局在する疎水性領域を持つタンパク質の品質管理に機能することが知られてたが、その他の機能は不明であった。今回の研究で、UBINのコファクターPOSTが同定され、POSTがCrm1タンパク質とともにUBINを核から細胞質に運び出していること、UBINとPOSTが細胞質と核を行き来することでユビキチン化タンパク質を核から細胞質に運び出していることを見いだした。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis.2017
Author(s)
Shinya Ito, Koji Ogawa, Koh Takeuchi, Motoki Takagi, Masahito Yoshida, Takatsugu Hirokawa, Shoshiro Hirayama, Kazuo Shin-ya, Ichio Shimada, Takayuki Doi, Naoki Goshima, Tohru Natsume and Kazuhiro Nagata
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 292
Pages: 20076-20085.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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