2017 Fiscal Year Research-status Report
mTORC1脱制御機構の解明・克服は、進行期CMLの薬剤耐性を打破できるか？
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16K21012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
横山 和明 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00647498)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | CML / TKI / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性骨髄性白血病（CML）の原因であるBCRABLを阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は殆どの慢性期CML患者に長期生存をもたらしている。一方、進行期患者ではTKI耐性を示し、その予後は極めて不良であり、その克服が急務である。主な耐性機序の一つにmTOR経路の活性化が挙げられ、mTOR阻害剤をTKIと併用する試みは一定の成果を上げている。一方で新たな耐性を生み出す問題も指摘されている。申請者はmTOR複合体の主要構成要素であるRaptorが、進行期CML症例においてのみ脱制御を受けている可能性を見出した。本研究は進行期CML症例でのRaptorの脱制御の機能的意義を、TKI耐性の面から明らかにすることを当初の目的とした。2016年度に引き続き2017年度は、1)進行期CML症例において実際にRaptor、およびmTOR経路が脱制御を受けているかを実証する 2)脱制御があれば、その機構をターゲットシークエンスや全エクソンシークエンスなどのゲノム解析で解明する の２点を目標とした。具体的には慢性期および進行期CML症例 10例のRNAシークエンスと全エクソンシークエンスを行った。結果、RNAシークエンスにて、Raptor、およびmTOR経路の発現異常を支持する所見を得た。しかし、全エクソンシークエンスなどのゲノム解析ではこれらRaptor、およびmTOR経路の遺伝子異常は見出せなかった。Raptor、およびmTOR経路の発現異常の原因として当初想定していたのはdirectなゲノム異常、即ちRaptor、およびmTOR経路のゲノム異常であると考えていたが、より上流のpathway異常やepigeneticな遺伝子のゲノム異常や、場合によってはepigenetic異常を考慮する必要があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
RNAシークエンスにて、Raptor、およびmTOR経路の発現異常を支持する所見を得たものの、Raptor mTOR経路を標的としたパネル解析、全エクソンシークエンスなどのゲノム解析ではこれら発現異常の原因となるRaptor、およびmTOR経路近辺の遺伝子異常を見出す事ができなかった。よって、RaptorおよびmTOR経路の発現異常をin vitroで再現する系の構築には至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
Raptor、およびmTOR経路の発現異常の原因としてdirectなRaptor、およびmTOR経路のゲノム異常を中心に申請時には考えていたが、より上流のpathway異常やepigeneticな遺伝子のゲノム異常や、場合によってはepigenetic異常を考慮する必要があると考えられる。よって、本年度は得られているRNAシークエンス結果、全エクソンシークエンス結果の再解析などを既報や公共のpathway、CHIP seqのdatabaseを用いて行い、引き続き脱制御機構の機序解明を目指す。脱制御の機序解明は極めて重要である。機序解明が得られれば当初の予定通り、RaptorおよびmTOR経路の発現異常をin vitroで再現する系の構築まで行いたい。
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[Journal Article] "Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma"2018
Author(s)
Higuchi H, Yamakawa N, Imadome K, Yahata T, Kotaki R, Ogata J, Kakizaki M, Fujita K, Jun Lu, Yokoyama K, Okuyama K, Sato A, Takamatsu M,Kurosaki N, Mohamad AS, Azhim A, Horie R, Watanabe T, Kitamura T, Ando K, Kashiwagi T, Matsui T, Okamoto A, Handa H, Kuroda M,Nakamura N, and Kotani A.
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Journal Title
Blood
Volume: In press
Pages: In press
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[Journal Article] Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in adult T-cell leukemia-lymphoma patients following allogeneic stem cell transplantation2018
Author(s)
Yoichi Imai, Mitsuhito Hirano, Koji Jimbo, Miho Ogawa, Kiyosumi Ochi, Junya Makiyama, Toyotaka Kawamata, Kazuaki Yokoyama, Takashi Tanaka, Yoshihiro Inamoto, Takahiro Fukuda, Yoshihisa Yamano, Kaoru Uchimaru, and Arinobu Tojo
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Journal Title
Bone marrow transplantation
Volume: In press
Pages: In press
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[Journal Article] Different Clonal Dynamics of Chronic Myeloid Leukaemia between Bone Marrow and the Central Nervous System.2017
Author(s)
Ogawa M, Yokoyama K, Hirano M, Jimbo K, Ochi K, Kawamata T, Ohno N, Shimizu E, Yokoyama N, Yamaguchi R, Imoto S, Uchimaru K, Takahashi N, Miyano S, Imai Y, and Tojo A.
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Journal Title
Br J Haematol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cell lineage-oriented clinical sequencing unveils distinct clonal ontogeny of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes.2017
Author(s)
Yokoyama K, Yusa N, Kobayashi A, Kobayashi M, Kasajima R, Yui H, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa Y, Miyano S, and Tojo A.
Organizer
American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Personalized Circulating Tumor DNA Predicts Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome.2017
Author(s)
Nakamura S, Yokoyama K, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Kobayashi M, Jimbo K, Tanoue S, Takaaki K, Kato S, Shimizu E, Kasajima R, Wada Y, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa YNagamura-Inoue T, Takahashi S, , Miyano S, Tojo A.
Organizer
American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Personalized Circulating Tumor DNA Dynamically Predicts Response and/or Relapse in Hematological Malignancies.2017
Author(s)
Nakamura S, Yokoyama K, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Kobayashi M, Shimizu E, Kasajima R, Wada Y, Yamaguchi R, Imoto S, Furukawa Y, Nagamura-Inoue T, Miyano S, Tojo A.
Organizer
American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
Int'l Joint Research
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[Presentation] A novel mutant WASp in X-linked neutropenia partially recapitulates defective neutrophil production through its expression in WASp-deficient NB4 Cells.2017
Author(s)
Kobayashi M, Chanda B, Futami M, Yamashita M, Hirano M, Yokoyama K, Imai Y, Shimizu E, Yusa N, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
Organizer
American Society of Hematology (ASH) 59th Annual Meeting and Exposition.
Int'l Joint Research
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