2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of deregulated mTORC1 signaling in advanced chronic myelogenous leukemia
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16K21012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
横山 和明 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00647498)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / mTOR / PI3K / Akt |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行期慢性骨髄性白血病（CML）とチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）耐性について。CMLは融合遺伝子BCR/ABLにより発症する造血器悪性腫瘍であり、未治療では数年の慢性期を経た後に、急性白血病に似た致死的な進行期CML（移行期/急性転化期）に移行し、有効な治療法のない時代の生存期間中央値は数年であった。BCR/ABL融合蛋白を標的としたTKIは、慢性期の殆どの患者に極めて高い持続的な効果をもたらし、その予後を劇的に改善した。一方で進行期CMLでは、TKIの効果は一時的で、高率に耐性を生じその予後は極めて不良である。耐性患者の多くでBCR-ABL非依存的に、様々な成長因子受容体を介してPI3K/Akt/mTOR経路の活性化が見られ、TKI耐性に関わっていると報告されている。mTORは細胞増殖、生存、成長、および代謝機構を調節する細胞内の栄養センサーとして働くセリンスレオニンキナーゼである。mTORは細胞においてmTORC1およびmTORC2という2種類のタンパク質複合体として存在しており、それぞれ特異的な結合タンパク質であるRaptorおよびRictorを構成タンパク質とする。申請者は本研究において、慢性期と進行期CML（移行期/急性転化期）の骨髄臨床検体を比較するRNA解析を行い、特にmTORの構成要素であるRaptorの発現異常と、Pi3k/AKT経路の活性化signatureを確認した。現在Raptorの発現異常により、Pi3k/AKT経路の活性化,TKI耐性を再現できるか, CML細胞株のK562を用いて検証実験をおこなっているところである。
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[Journal Article] Prognostic impact of circulating tumor DNA status post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in AML and MDS.2019
Author(s)
Nakamura S, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Shimizu E, Yusa N, Kondoh K, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Isobe M, Konuma T, Kato S, Kasajima R, Wada Y, Inoue-Nagamura T, Yamaguchi R, Takahashi S, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
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Journal Title
Blood
Volume: In Press
Pages: In Press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Different clonal dynamics of chronic myeloid leukaemia between bone marrow and the central nervous system.2018
Author(s)
Ogawa M, Yokoyama K, Hirano M, Ochi K, Kawamata T, Ohno N, Shimizu E, Yokoyama N, Yamaguchi R, Imoto S, Uchimaru K, Miyano S, Imai Y, Tojo A.
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Journal Title
Br J Haematol
Volume: 183
Pages: 842-845
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cell lineage-oriented sequencing unveils the ontogeny of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes.2018
Author(s)
Yokoyama K, Shimizu E, Yokoyama N, Nakamura S, Kasajima R, Ogawa M, Takei T, Ito M, Kobayashi A, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 2
Pages: 2513-2421
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Prognostic impact of circulating tumor DNA status post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.2018
Author(s)
Nakamura S, Yokoyama K, Shimizu E, Yusa N, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Isobe M, Konuma T, Kato S, KasajimaR, Wada Y, Nagamura-Inoue T, RYamaguchi R, Takahashi S, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
Organizer
60th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
