2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the role of PXR-SGK2 signaling in drug-induced diabetes
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16K21055
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
齊藤 紗希 (後藤紗希) 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (60756609)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 遺伝子発現制御 / シグナル伝達 / 核内受容体 / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
異物応答性核内受容体 pregnane X receptor (PXR) は、肝臓でのエネルギー代謝制御における機能的役割が示唆されている。しかし、ヒトにおいて詳細な内容は明らかではない。代表者はこれまでに、高脂血症治療薬スタチン剤を曝露したヒト肝細胞において活性化した PXR が serine/threonine kinase 2 (SGK2) と協調的に作用して肝糖新生を亢進させる機序を明らかにした。本研究は、脂肪酸の β 酸化に焦点を当ててエネルギー代謝における PXR/SGK2 経路の機能的重要性をより明確化することを目的とした。はじめに、ヒト PXR 安定発現 HepG2 細胞において β 酸化律速酵素 carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A) および β 酸化関連酵素 acyl-CoA synthetase long-chain family member 1 (ACSL1) の simvastatin (SIM) 処置依存的な mRNA 発現量の増加を見出した。続いて siRNA を用いたノックダウン実験により、これらの発現量の増加が PXR および SGK2 依存的であることを明らかにした。さらに、in silico 解析およびクロマチン免疫沈降法により、CPT1A 遺伝子上流領域 (-5.9 kb) に SIM 処置依存的な PXR および SGK2 の結合サイトを同定した。以上より、スタチン剤により活性化した PXR は SGK2 と協調的に作用して、脂肪酸の β 酸化関連遺伝子の発現を制御する機序を明らかにした。これらの成果は、スタチン誘発性糖尿病の発症原因の理解に役立つとともに、医薬品の安全性評価系の構築に貢献することが期待される。
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