Investigation of the role of PXR-SGK2 signaling in drug-induced diabetes

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K21055
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Biological pharmacy; Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science (2017-2019); Kanazawa University (2016)
• Principal Investigator: GOTOH-SAITO Saki (後藤紗希) 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (60756609)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 遺伝子発現制御 / 核内受容体 / 脂肪酸のβ 酸化

Outline of Final Research Achievements

Xenobiotic-sensing nuclear receptor, pregnane X receptor (PXR) may play a functional role in hepatic energy metabolism. However, the molecular mechanism remains unknown in humans. In this study, we demonstrated that drug-activated PXR increased mRNA expression of fatty acid β-oxidation-related genes, including CPT1A and ACSL1 in human hepatocellular carcinoma cells. PXR required serum/glucocorticoid regulated kinase 2 (SGK2) in the regulation. Furthermore, we identified PXR/SGK2 binding site within the 5’ upstream region of CPT1A gene in a drug-dependent manner. These results suggest the possibility that PXR utilizes SGK2 to regulate fatty acid β-oxidation.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PXR はこれまで薬物動態制御における機能に焦点が置かれてきた。本研究では PXR がSGK2 と協調して脂肪酸のβ酸化関連酵素遺伝子を制御することを明らかにした。肝臓での脂肪酸のβ酸化は糖新生の促進に寄与する。したがって、我々がこれまでに報告した PXR/SGK2 経路を介した糖新生制御と関連して、効率的に糖産生を増加させることが、薬剤誘発性糖尿病の発症原因となる可能性が示された。これらの成果は、糖尿病に対する安全性の高い創薬研究に有益な情報を提供するとともに、薬剤誘発性糖尿病の治療戦略に役立つことが期待される。