2017 Fiscal Year Research-status Report
iPS細胞を用いた脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートの有効性評価法の開発
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16K21179
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
山田 健治 島根大学, 医学部, 助教 (70624930)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ベザフィブラート / 脂肪酸代謝異常症 / in vitro probe assay / 臨床治験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートのin vivoでの有効性を評価する方法を開発することである。そのためには現在の皮膚線維芽細胞を用いたin vitro probe assay(IVPアッセイ)の精度を高めたり、iPS細胞由来の組織を対象とした実験系の開発が必要となる。
H29年度は脂肪酸代謝異常症患者に対するベザフィブラートの臨床治験に関与し、その結果を学会報告（2017年10月、先天代謝異常症学会、埼玉）ならびに英文誌に投稿した（Molecular Genetics and Metabolism reports, 2018 Feb）。この治験に参加した8名中7名にIVPアッセイを行い、いずれもin vitroではベザフィブラートが有効であったが、実際にPrimary end pointである筋痛発作回数が改善したのは、このうち3名だけであった。つまりIVPアッセイではベザフィブラートの臨床的な有効性を評価できないことが改めて分かった。また、一部の参加者には昨年度報告した、fatty acid oxidation fluxというIVPアッセイに変わるin vitroでの脂肪酸代謝能評価方法を試したが、これも臨床的な有効性とは相関しなかった。クレアチンキナーゼやアシルカルニチンといった生化学的な指標も、ベザフィブラートの有効性や臨床症状と相関がないことも分かり、現時点では培養皮膚線維芽細胞を用いた既存のin vitroの評価方法ではベザフィブラートの臨床的な有効性を予測することは難しいことが判明した。やはり筋症状に対する有効性を評価するためにはiPS細胞由来の筋組織を使った評価方法が必要だと思われた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
上記の通り、既存のバイオマーカーやIVPアッセイを代表とする様々なインビトロでの脂肪酸代謝能評価法ではベザフィブラートの臨床的な有効性を評価できないことが分かった。この点では順調な進捗状況であると言える。
一方で、iPS細胞を使った実験に着手出来ていない。具体的にはiPS細胞から筋細胞を分化誘導したいが、これが行えていない。また、これまでの結果からiPS細胞由来の組織を用いた評価方法でも既存のバイオマーカーが予測因子にならない可能性が高く、新たなバイオマーカーの探索が必要とされるが、その候補が選定できていない。つまり、当初の予想よりも、ベザフィブラートの臨床的な有効性を予測することは難しいことが分かり、その評価方法の開発には更なる検討が必要な状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
H30年度は、細胞培養の条件などを見直し、本当に既存のバイオマーカーが予測因子にならないのか検討する。また同じ評価方法・バイオマーカーでもiPS細胞と皮膚線維芽細胞では結果が違う可能性もあるため、これを確認する。
或いは、「臨床的に有効」という評価基準そのものを変えて検討してみたい。今回の治験ではベザフィブラートの内服後に「中等度の筋痛発作回数」が減れば「有効」と評価したが、発作回数が増えた人の中に「症状が楽になった」と言う患者が複数いた。つまり、脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートの有効性は総合的に判断しなければならないが、現状の評価ではそれが出来ていない。「ベザフィブラートの臨床的な有効性」を複数の評価項目を用いて判断し、どの評価基準が、インビトロでの反応と相関するのかも検討していく。
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| Causes of Carryover |
H29年度の研究費で余りが生じたたが、論文の投稿費用として残していたためである。結局、該当の論文はリジェクトになったためH29年度には間に合わず、余剰金が発生した。しかし、H30年4月にアクセプトされたため、その投稿費用に使う予定である。
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[Journal Article] Open-label clinical trial of bezafibrate treatment in patients with fatty acid oxidation disorders in Japan2018
Author(s)
Yamada K, Shiraishi H, Oki E, Ishige M, Fukao T, Hamada Y, Sakai N, Ochi F, Watanabe A, Kawakami S, Kuzume K, Watanabe K, Sameshima K, Nakamagoe K, Tamaoka A, Asahina N, Yokoshiki S, Miyakoshi T, Ono K, Oba K, Isoe T, Hayashi H, Yamaguchi S, Sato N
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 15
Pages: 55-63
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical and molecular investigation of 14 Japanese patients with complete TFP deficiency: a comparison with Caucasian cases2017
Author(s)
Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Jamiyan P, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Hata I, Niida Y, Shigematsu Y, Iijima K, Yamaguchi S.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 62
Pages: 809-814
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Newborn screening for carnitine palmitoyltransferase II deficiency using (C16+C18:1)/C2: Evaluation of additional indices for adequate sensitivity and lower false-positivity2017
Author(s)
Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Maruyama S, Noguchi A, Awaya T, Ishige M, Ishige N, Musha I, Ajihara S, Ohtake A, Naito E, Hamada Y, Kono T, Asada T, Sasai H, Fukao T, Fujiki R, Ohara O, Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Takayanagi M, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism
Volume: 122
Pages: 67-75
DOI
Peer Reviewed
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