2018 Fiscal Year Annual Research Report
Phosporylation of Grb14 involved in the complex forming with insulin receptor
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16K21226
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| Research Institution | Kyushu Institute of Technology |
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Principal Investigator |
平 順一 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 助教 (20549612)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Grb14 / インスリン受容体 / GSK-3 / PP1 / in silico SBDS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Growth factor receptor-binding protein 14(Grb14)はインスリンの刺激に応答し、BPSドメインと呼ばれる領域を介してインスリン受容体の細胞内ドメインと直接的に相互作用し、同受容体の活性を部分的に抑制することが知られている。研究代表者は過去、Grb14のBPSドメイン内部のセリン残基クラスター中の複数のセリン残基がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK-3）によってリン酸化され、インスリン受容体との複合体形成を抑制することかを示唆する結果を得ている。
本研究ではこれをさらに掘り下げ、平成28年度、BPSドメイン内部でGSK-3の基質モチーフとなる全てのセリン残基について、GSK-3によるリン酸化の検討と、当該リン酸化がインスリン受容体との複合体形成に与える影響に関するより詳細な検討を行った。
平成29年度は、計画申請段階より予定していた「Grb14のインスリンシグナリング調節に関わる脱リン酸化因子の探索」をおこなった。この検討は平成３０年度まで継続し、リン酸化ペプチド、およびホスファターゼ阻害剤等を用いた検討から、上記セリン残基クラスターの脱リン酸化へのプロテインホスファターゼ１の関与を示唆する結果を得た。当該年度は上記の検討に加え「Grb14に結合する新規タンパク質の酵母ツーハイブリッドによる探索」も行った。
平成３０年度はGrb14のインスリン受容体へのリクルートの薬理学的コントロールに関する検討を行った。同一機関内のin silicoでのタンパク質-化合物構造に基づく薬剤探索を専門とする研究者の協力のもと、Grb14とインスリン受容体の相互作用を阻害する新規薬剤を化合物ライブラリよりスクリーニングし、上位２０化合物に関して実験的な評価を行った。現在、バリデーションの確認が未完了であるが１種類の化合物に期待された活性が認められた。
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