2018 Fiscal Year Annual Research Report

Establishment of novel "amino acid starvation induction therapy" using macrolide antibiotics for head and neck cancer

Research Project

Project/Area Number	16K21387
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	平澤一浩東京医科大学, 医学部, 助教 (90772161)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	オートファジー / 頭頸部腫瘍 / アポトーシス / ネクロプトーシス / がん / マクロライド抗生剤 / 分子標的薬
Outline of Annual Research Achievements	報告者はマクロライド系抗生剤のオートファジー阻害活性に着目し、「新規オートファジー阻害剤」としてのマクロライドのdrug-repositioningを目的として研究を行った。アジスロマイシン（AZM）、クラリスロマイシン（CAM）を頭頸部がん細胞株CAL27、Detroit562に添加培養したところ、通常培養条件下では細胞毒性を示さないが、アミノ酸飢餓培地下では著明な殺細胞効果が誘導されることが観察された。アミノ酸飢餓条件下では細胞内アミノ酸プールが枯渇し、これを代償するためにオートファジーが亢進するが、AZM、CAMがオートファジーを阻害することで、転写因子CHOPを介したアポトーシスが誘導されることを明らかにした。また、このアポトーシス誘導は、培養液中にアミノ酸を再添加することで完全に消失した。報告者はさらに生体内での低栄養条件下での腫瘍増殖に着目し、EGFRの分子標的薬ゲフィチニブ(GEF)の飢餓条件下での効果も検討した。各種がん細胞株を10%FBS添加アミノ酸飢餓培養下でGEFを添加培養すると、オートファジーの著しい亢進とともにGEFの殺細胞効果が顕著に増強した。また、この抗腫瘍増強効果は、上記のマクロライドの場合と同様に、必須アミノ酸の再添加によりほぼ完全に消失した。興味深いことに、この条件下で誘導される細胞死は、アポトーシスでもオートファジー細胞死でもなく、RIPK-1活性化を伴うネクロプトーシス様の細胞死であった。オートファジーの過剰な亢進によりMLKLを含む細胞死を実行する機能タンパク質の分解が過剰に亢進することにより、このような変則的な細胞死が誘導されたと予想される。生体内の腫瘍細胞増殖では血管新生を常に伴い、腫瘍細胞は低栄養状態に曝されていることが予想される。AZM、CAMはオートファジー阻害活性を介してGEFを含む各種抗がん剤の増強効果を発揮する可能性が示された。