2017 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolic fate and mechanism of toxicity caused by AhR activation derived from benzotriazole UV stabilizers
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16K21710
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| Research Institution | Osaka Institute of Public Health |
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Principal Investigator |
永吉 晴奈 地方独立行政法人 大阪健康安全基盤研究所, 衛生化学部, 主任研究員 (70516757)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 / 酸化的代謝 / シトクロムP450 / DNA損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AhRリガンドとして働くベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤（BUVSs）のAhRリガンドとしてのリスクを評価した。AhRリガンドはAhRを活性化したのち、速やかに代謝排泄される無害なものと、ダイオキシンのように代謝されず体内にとどまるもの、多環芳香族炭化水素類のように代謝活性化を受けてDNA損傷性を示すものに分類される。本研究はBUVSsがAhRリガンドとしてどのタイプに属するかを検証するものである。
BUVSsの酸化的代謝について検討した。生体異物を代謝する酵素にはAhR活性化依存的ではないものも存在すること、またそれらの酵素がAhRリガンドを代謝する可能性もあることから、評価対象とする酵素をCYP1A1、1B1、1A2、2A6、2B6、3A4、2C19、2E1とした。またこれらの酵素以外が酸化的代謝に関与している可能性もあることから、ヒトプールドミクロゾームを用いた評価も実施した。
その結果、UV-Pはヒトミクロゾームの他、CYP1A1、1A2、1B1、2A6で、UV-9はヒトミクロゾーム、CYP1A1、1A2、1B1、2A6、2B6で、UV-326はヒトミクロゾームで、UV-090はCYP2B6で酸化された。これらのBUVSsのAhRリガンド活性はいずれも低下し、速やかに代謝・排泄される可能性が示唆された。また、それぞれのCYPsに合わせて特徴的な酸化的代謝物の存在を明らかにした。AhRリガンドは一般的には自らがAhRを活性化した際に誘導されるCYP1A1、1A2、1B1によって代謝されるが、今回いずれのBUVSsもAhR非関連CYPsによる代謝とAhRリガンド活性の低下を確認した。また、UV-326においてはヒトミクロゾーム以外には今回試験に供したいずれのCYPsによっても酸化されず、他のCYPsによる代謝が疑われた。
また、医薬品の遺伝毒性試験にも利用されるumu試験を用いてBUVSsのDNA損傷性を調査したところ、いずれも活性を示さなかった。
以上の結果からBUVSsのAhRリガンドとしてのリスクはPAHsのようには高くないと推察した。
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