2018 Fiscal Year Annual Research Report
A novel model for causing senescence via mitochondrial dysfunction by environmental factors
| Project/Area Number |
16KT0013
|
|---|
| Research Institution | Center for Novel Science Initatives, National Institutes of Natural Sciences |
|---|
Principal Investigator |
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 重元 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (00325333)
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア / 老化 / 心臓 / レドックス / イオウ / 創薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア分裂促進Gタンパク質Drp1の活性調節にシステインのポリイオウ鎖（Cys-SS(n)H）が関与することを見出した（Science Signaling, revised）。神経毒性を起こさない微量のメチル水銀（MeHg）を投与したマウスの心臓において、ミトコンドリアが著しく分裂していること、Drp1のGTP結合活性が増大していることを見出した。Drp1のCys624-SS(n)Hはポリイオウ鎖を形成している状態では活性が低く保たれており、MeHg曝露によりこのポリイオウ鎖からイオウが奪い取られることでDrp1活性が増加することを明らかにした。Drp1のポリイオウ鎖は、ミトコンドリアCystinyl tRNA合成酵素（CARS2）がCysSHを基質にCysSSHを生成することで翻訳時にDrp1タンパク中に取り込まれること、CARS2欠損HEK293T細胞株において著しいDrp1の活性化とミトコンドリア過剰分裂が起こることも明らかにした（Nature Commun., 2017）。さらに、心筋梗塞後の梗塞周辺領域における心筋ミトコンドリア過剰分裂が心筋の早期老化（機能低下）に関与することもマウスで明らかにし、これを抑制する既承認薬（シルニジピン：ジヒドロピリジン系L/N型Ca2+チャネル拮抗薬）がDrp1の脱イオウ化によるミトコンドリア過剰分裂を阻害し、心筋梗塞後の心不全を回復させる効果をもつこともマウスで実証した（Science Signal., 2018）。以上の結果より、環境化学物質によるDrp1タンパク質ポリイオウ鎖のイオウ枯渇がミトコンドリア過剰分裂（品質低下）を招き、心筋の早期老化を誘導することでストレス抵抗性を減弱させることが示された。また、これを阻害する既承認薬シルニジピンが心不全をはじめとする心血管リスクの軽減に貢献しうる可能性も示された。
|
Research Products
(28 results)
