2016 Fiscal Year Research-status Report
複雑生体分子複合系の状態遷移経路の探索と制御に関する理論研究
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16KT0054
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 彰二 京都大学, 理学研究科, 教授 (60304086)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| Keywords | 計算生物物理 / 生体分子シミュレーション / 遷移経路探索 / ストリング法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、大自由度が関わる生体分子複合体の大規模構造変化において、１）その状態変化を記述できる遷移経路の探索アルゴリズムの開発・実装を行い、それを具体的な細胞生物学的課題のいくつかに適用し、それによって、状態変化の遷移状態を制御する方法を明らかにすることである。まず、ストリング法を含む最新の複雑分子系に対する構造変化経路探索アルゴリズムを再検討し、適用がもっとも容易そうなマルコフ状態モデリングから開始することとした。
ヌクレオソームスライディングを例にとって、その適用・実証を行った。まず、CGCGCG,,,CGのように周期2塩基の単純塩基配列（とそれに相補的な配列）の2本鎖DNAをヒストン8量体に巻き付けたヌクレオソームに対して、我々独自の粗視化分子シミュレーションによって、数塩基対程度のスライディングを観察することが出来た。その変化トラジェクトリから得られた構造アンサンブルをクラスタリングし、離散的な状態空間を構築した。次に、この状態間の遷移確率行列を（シミュレーションデータから）算出した。状態間の遷移確率行列が計算できると、マルコフ状態モデリングの標準的な計算ツールを利用することによって、状態遷移のネットワーク解析、全体のスライディングの主要な変化経路、その中の遷移状態構造を同定することに成功した。上記のpolyCG等の単純周期DNA配列の場合、スライディングはDNAの2本鎖DNA長軸まわりの回転と共役して起こった。クラスタリングで得られる準安定状態は、約10塩基対のDNAひと巻きが、時として伸びて9塩基対になるか、あるいは縮んで11塩基対になる「巻き数欠損」をもった状態として説明できた。この「巻き数欠損」の位置が端から端まで移動することで、全体としてヌクレオソームスライディングが達成されることがあきらかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マルコフ状態モデリングによる複雑構造変化解析の計算ツール・プロトコルづくりと、ヌクレオソームスライディングへの適用で想定以上の進捗があった。一方、当初第一候補アルゴリズムであったストリング法の実装は実現できていない。膜動態への適用は、その準備を進めている状況である。想定以上に進んだ課題と、想定したほど進まなかった課題とがあるが、総合すると、おおむね順調といえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
マルコフ状態モデリングの計算ツールは一般性が高く、膜融合あるいは膜発芽等の複雑課程の遷移状態解析に容易に適用できる。今後、膜動態過程について、マルコフ状態モデリングの適用を進める。同時に、ストリング法を我々のソフトウエアCafeMolに実装すべく準備を進める。
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| Causes of Carryover |
当初、この研究に専念する博士研究員の雇用を検討していたが、適任者が見つからなかった。研究は、研究代表者が、大学院生らの協力を得ながらなんとか進めることができた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究を加速するためにも、適任者が見つかればこの研究に専念する博士研究員を雇用する。そうでない場合、大学院生らによる研究補助として研究推進のために活用する。
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