2017 Fiscal Year Research-status Report
酵素反応の遷移状態構造を時間依存的に安定化する阻害薬の創製
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16KT0060
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2020-03-31
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| Keywords | 遷移状態 / 酵素 / 阻害薬 / 速度論的阻害薬 / アイソザイム選択性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酵素反応では、酵素と基質が「遷移状態」を形成した後に生成物を生じる。この過渡的にしか存在しない遷移状態とよく似た構造をもつ安定な遷移状態アナログは、酵素の活性中心と直接相互作用するため、高活性、高選択的な酵素阻害薬となり得る。遷移状態アナログは、低分子医薬品創製、遷移状態アナログの免疫による抗体酵素の作製、ケミカルバイオロジー研究、酵素反応機構の解明研究など、さまざまな分野で応用されている。これまでに報告された遷移状態アナログは、基質の構造を基にしたものがほとんどであったが、申請者らは、一見して基質と全く異なる構造の化合物が酵素の遷移状態構造を安定化し、高い酵素阻害活性、選択性を示すことを見出した。本研究では、この知見を基に、リシン脱アセチル化酵素（KDAC）アイソザイムの遷移状態構造を時間依存的に安定化する高活性かつ高選択的な阻害薬の創製を目指す。
平成２９年度は、前年度までに見出した速度論的なアイソザイム選択的阻害薬の詳細な構造-速度論的活性相関、構造-速度論的選択性相関研究を行った。その結果、明確な構造-速度論的活性相関、構造-速度論的選択性相関を見出すとともに、高活性かつ高選択的なKDACアイソザイム阻害薬を見出すことに成功した。本阻害薬は、速度論的アイソザイム阻害活性、選択性に基づく薬理効果を発揮することも明らかにした。
今後、上記の知見を、他のKDACアイソザイムの遷移状態構造安定化に基づく阻害薬の創製に応用する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、構造-速度論的活性相関、構造-速度論的選択性相関研究を行うことにより、高活性かつ高選択的なKDACアイソザイム阻害薬を見出すことに成功した。また、速度論的アイソザイム阻害活性、選択性に基づく薬理効果を確認することにも成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、平成２９年度までに得られた知見を基に、阻害薬の酵素の遷移状態構造安定化にいたるまでのメカニズムを推定する。その結果を、新規阻害薬の設計に応用する。
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