2016 Fiscal Year Research-status Report
脳・全身連関による組織線維化の制御機構の解明と医学応用
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16KT0110
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / 慢性炎症 / 線維化 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、我々が独自に確立した非アルコール性脂肪肝炎（NASH）動物モデルを用いて、臓器間ネットワークによる肝線維化機構の解明を目指す。
我々は既に、メラノコルチン4型受容体（MC4R）欠損マウスを用いたNASHモデルにより、肝臓と脂肪組織において組織線維化の起点となるcrown-like structure（CLS）を同定した。本年は、2型CCケモカイン受容体（CCR2）欠損マウスを用いて、CLSを構成するマクロファージの動態と意義に関して検討した。即ち、CCR2欠損マウスの骨髄をMC4R欠損マウスに移植してNASHを発症させたところ、脂肪組織のCLS形成は顕著に抑制され、アディポサイトカインの発現プロフィールや全身の糖代謝は有意に改善し、脂肪肝も軽減した。これに対して、肝臓の浸潤マクロファージ数は顕著に抑制されたが、CLS形成には全く変化を認めず、線維化にも影響を及ぼさなかった。さらに、組織マクロファージを蛍光標識してNASHを発症させたところ、肝臓CLSは主に組織マクロファージ（クッパー細胞）で構成されることが明らかになった。本研究により、臓器においてCLSを構成するマクロファージの由来が異なること、本NASHモデルにおける脂肪肝発症には脂肪組織―肝臓の臓器連関が関与していることが明らかになった。
さらに、NASHモデルよりCLS構成マクロファージを単離し、その遺伝子発現プロフィールを解析することにより、NASHの早期診断マーカーや病勢を反映するバイオマーカー、NASH発症の鍵分子の探索を試みている。具体的には、CLS構成マクロファージがCD11cを発現し、周囲のクッパー細胞と区別できることを利用して、NASHモデルよりCD11c陽性マクロファージをソーティングし、トランスクリプトーム解析を実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CLSに注目した病態解析により、NASH動物モデルにおける臓器間ネットワークの存在と病変の臓器特異性を明らかにしたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
NASHにおける肝線維化の発症機構に関する検討を推進するとともに、本モデルにおいてNASH病変を発症する要因として、脳ー肝臓連関に注目した検討を進める。
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| Causes of Carryover |
本年度、本研究計画の遂行に必要な遺伝子操作マウス（コラーゲンレポーターマウスなど）を導入したが、MTAの締結やクリーン化作業の影響で一部の実験が次年度に回ることになったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当該マウスの繁殖は順調のため、予定通りの研究を現在既に実施している。
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[Journal Article] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis.2017
Author(s)
C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 7
Pages: 44754
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages.2016
Author(s)
R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 6
Pages: 28845
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein.2016
Author(s)
RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
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Journal Title
Int. Immunol.
Volume: 28
Pages: 503-512
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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