2017 Fiscal Year Research-status Report
遺伝性致死性不整脈におけるトリガー発生機序の解明とin silico予測
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16KT0194
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
津元 国親 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70353331)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉智 嘉久 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30142011)
芦原 貴司 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80396259)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| Keywords | 生理学 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織 / 生物物理 / ソフトコンピューティング / 興奮伝播 / 心筋細胞 / 活動電位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、致死性不整脈発生のきっかけとなる期外刺激(トリガー)の発生機序を計算論的に理解し、その発生予測を可能とする方法論の構築を目的とする。心筋細胞におけるナトリウム(Na)チャネルの機能低下を招く遺伝性不整脈疾患(ブルガダ症候群)において、その不整脈トリガーと考えられているPhase-2リエントリーの発生を、Naチャネルの心筋細胞体側面膜からの選択的な発現減少によって説明できることを提案した。次の段階として、トリガーの発生から心室頻拍・心室細動へと至るそのメカニズムを理解することを目的とし、2次元的な広がりをもった心筋シートモデルの構築を目指した。本年度は、細胞形態や組織内細胞配列などを試行錯誤しながら、生理的な興奮伝播現象を再現するモデルパラメータの調整に終始した。心筋細胞長軸方向とその横断方向での興奮伝播速度比が３：１となる生理学的興奮伝播速度の達成には、心筋横断方向よりも心筋細胞長軸方向での電気的結合が重要であることを見出した。
一方、遺伝性QT延長症候群での不整脈トリガーとして、早期後脱分極(early afterdepolarization:EAD)応答が知られている。心筋活動電位モデルの数理解析から、多重安定な活動電位応答を見出し、不整脈発生の新たな機序を提案した。EAD応答は、心筋活動電位における再分極異常である。再分極電流を構成するhERGチャネルの電気生理学的および薬理学的実験から、このチャネル電流の数理モデルを新たに構築した。hERGチャネル遮断薬の一つであるNifekalantは、膜電位の条件によって、電流促進作用を示す。この促進作用が、EAD抑制効果を示すことが明らかとなった。
これらは、期外刺激の発生機序に基づく新たな不整脈発生予測法の開発に資する重要な成果であり、致死性不整脈の抑止・制御論の今後の展開の基礎となる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、Phase-2リエントリーの発生から旋回興奮波(心室頻拍・心室細動)への自発的移行のための条件検討が主たる目標であった。昨年度までに、心筋線維間にGap junction機構と膜電位干渉効果を導入した新たな心筋シートモデルのプロトタイプモデルを構築した。モデルの精緻化と、パラメータの調整に時間を要したため、生理的な興奮伝播現象を再現するに留まった。一方、再分極異常による不整脈トリガーの発生機序解析は、想定外の大きな進展があった。実験データに基づいた新たなイオンチャネル電流モデルが構築でき、その薬物作用予測シミュレーションから、再分極電流を抑制する一部の薬物が、不整脈トリガーの発生を抑制する可能性が示された。米国生物物理学会年会において、この成果の一部を報告すると共に、Phase-2リエントリーの発生機序解明についても報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現状、研究遂行上に大きな問題点はなく、研究計画に沿って研究を実施する。心筋シートモデル上での生理的興奮伝播現象に関して、パラメータの最終調整を実施した後、コントロール条件下での現象を確定する。その後、Naチャネル発現分布パターンが異なる２つの細胞群を心筋シートモデル上に適切に配置し、Phase-2リエントリーを誘発させる。その発生から、旋回興奮波(心室頻拍・心室細動)へと自発的に移行する条件を検討する。同時に疑似心電図を計算し、実臨床で得られる心電図と対比させながら、現象の妥当性評価を行う。一連の成果を論文にまとめ、関係学会にて報告する。
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| Causes of Carryover |
（理由）英文校閲業者の選定見直しにより校閲費用が節約できた。
（使用計画）現在執筆中の論文原稿の英文校閲費用として使用する計画である。
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