2018 Fiscal Year Annual Research Report
The elucidation of mechanisms underlying triggered activity in inheritable lethal arrhythmias: in silico predictions
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16KT0194
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
津元 国親 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (70353331)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉智 嘉久 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30142011)
芦原 貴司 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80396259)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| Keywords | 生理学 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織 / 生物物理 / ソフトコンピューティング / 興奮伝播 / 心筋細胞 / 活動電位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、致死性不整脈発生のきっかけとなる期外刺激(トリガー)の発生機序を計算論的に理解し、その発生予測を可能とする方法論の構築を目的とする。数理モデルの構築とそのコンピュータシミュレーション解析により、不整脈のトリガーになると考えられている早期後脱分極(early afterdepolarization:EAD)応答や、Phase-2リエントリーの発生機序を明らかとした。
トリガーの発生から致死性不整脈（心室頻拍・心室細動）に至る発生メカニズムを解析するため、2次元的な広がりをもった心筋シートモデルを構築した。心筋細胞長軸方向とその横断方向での興奮伝播速度比が３：１となる生理学的興奮伝播速度の達成には、心筋横断方向よりも心筋細胞長軸方向での電気的結合が重要であった。生理学的な心筋シートモデルが構築できたことで、トリガーの発生と致死性不整脈発生との関係を検討することを可能にした。
一方、心筋活動電位における再分極電流を構成すると考えられているhERGチャネルの電気生理学的および薬理学的実験データから、このチャネル電流を数理モデル化した。hERGチャネル電流モデルを活動電位モデルへ組み込み、薬物誘発性EADの発生予測シミュレーションを実施した。第III群抗不整脈薬の一つであるNifekalantは、膜電位の条件によって、hERGチャネル遮断作用のみならず、電流促進作用を示す。この促進作用が、EADの発生を抑制することができることを示した。
以上で得られた成果は、期外刺激の発生機序に基づく新たな不整脈発生予測法の開発に資する重要な結果であり、致死性不整脈の抑止・制御論の確立に向けた礎を築くことができた。
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[Journal Article] Integrative and theoretical research on the architecture of biological system and its disorder2019
Author(s)
Shinichi Uchida, Yoshiyuki Asai, Yoshiaki Kariya, Kunichika Tsumoto, Hiroshi Hibino, Masashi Honma, Takeshi Abe, Fumiaki Nin, Yasutaka Kurata, Kazuharu Furutani, Hiroshi Suzuki, Hiroaki Kitano, Ryuji Inoue, Yoshihisa Kurachi.
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Journal Title
Journal of Physiological Sciences
Volume: -
Pages: 1-19
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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