2016 Fiscal Year Research-status Report

ヒト大うつ病障害診断バイオマーカーの選定評価

Research Project

Project/Area Number	16KT0199
Research Institution	National Center of Neurology and Psychiatry
Principal Investigator	惣谷和広国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第三部, 室長 (80415207)
Project Period (FY)	2016-07-19 – 2019-03-31
Keywords	大うつ病障害 / in vivo 2光子脳機能イメージング法 / 診断バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements	現在、うつ病疾患の解明は大きな課題となっている。しかしながら、うつ病疾患の診断は、医師による患者の主観的症状の判断や問診に基づいており、生物学的所見に基づく定量性や客観性を持った診断や予防が非常に困難な状況にある。そこでこれらを克服するために、妥当性のある有用な診断バイオマーカーを確立することが重要であると考えられる。しかしながら他の疾患と比べてうつ病疾患の場合、他の疾患で見られるような生物学的な疾患病態について、未だ明らかになっていないことが多い。よって、ヒトうつ病疾患患者の血漿や脳脊髄液成分由来のオミックス解析から様々なユニークな疾患代謝産物が次々と同定されてきているにもかかわらず、動物レベルでの研究手段が限られているため、同定された疾患代謝産物の機能とうつ病疾患の病態との関係性を明らかにすることが困難な状況にある。すなわち、ヒトうつ病疾患の診断や治療経過判断に向けた妥当性の高い有用なヒトうつ病疾患診断バイオマーカーの確立に向けて大きな障害となっているのである。そこで本申請研究課題では、連携研究者である功刀浩博士と服部功太郎博士らによってヒトうつ病疾患患者由来の血漿成分もしくは脳脊髄液成分から同定されたおよそ200種類の疾患代謝産物群を網羅的にマウスの脳室・脳実質内投与もしくは血液内投与する。そしてこれら疾患代謝産物投与による脳機能への影響について、動物行動薬理学的試験とin vivo脳機能イメージング法によって、解析を行う。これにより妥当性の高い臨床応用にむすびつく有用なヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを確立させる。本年度は、マウスの脳室・脳実質内投与法の確立および血液内投与法の確立とマウスのin vivo 2光子脳機能イメージング法のセットアップを行った。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 他の疾患と比べてうつ病疾患の場合、他の疾患で見られるような生物学的な疾患病態について、未だ明らかになっていないことが多い。よって、ヒトうつ病疾患患者の血漿や脳脊髄液成分由来のオミックス解析から様々なユニークな疾患代謝産物が次々と同定されてきているにもかかわらず、動物レベルでの研究手段が限られているため、同定された疾患代謝産物の機能とうつ病疾患の病態との関係性を明らかにすることが困難な状況にある。そこでこの状況を打開するためには、今まで行われてきた動物行動薬理学的な実験系に加えて、同定された疾患代謝産物によって脳内がどのような生理的変化を起こすのか、脳内反応を直接モニターし、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価することが必要であると考えられる。以上のような背景の下、まず本年度は、すでに同定されている疾患脳代謝産物の中でも特に疾患スコアとの相関が強い疾患代謝産物を3種選定した。これらは、大うつ病患者の脳脊髄中から単離された分子であるので、これらの分子をマウスの脳室・脳実質内に投与するための浸透圧ミニポンプを使用した脳室・脳実質内投与法の確立を行った。また、同定された疾患代謝産物の脳室内投与によって脳内がどのような生理的変化を起こすのか、脳内反応を直接モニターし、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価するためのマウスのin vivo 2光子脳機能イメージング法のセットアップを行った。
Strategy for Future Research Activity	今後は、マウスの脳室・脳実質内に投与された疾患代謝産物によって脳内がどのような生理的変化を起こすのか、脳内反応を直接モニターし、神経生理学的にヒトうつ病疾患診断バイオマーカーを評価する。機能が明らかになっていないうつ病疾患代謝産物をマウスに網羅的に投与し、脳内の炎症反応を指標にin vivo 2光子イメージングによって脳内の生理的変化を観察すれば、うつ病疾患代謝産物の機能だけでなく、うつ病の病変部位の特定や病変機序など、動物レベルでうつ病発症のメカニズムを探れるのではないか考え、よってこれにより、うつ病疾患の診断に向けた妥当性の高い有用な診断バイオマーカーの選定・樹立が出来るのではないかという考えている。
Causes of Carryover	本年度は、実験手法の確立を主として実施したため、データ解析を行わなかった。よって解析に必要なシステムの購入を次年度に行う予定である。
Expenditure Plan for Carryover Budget	次年度は、解析システムの構築に1230000千円程度と動物を用いた実験に1000000千円程度、国内学会参加に100千円程度使用予定である。