2008 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
17002019
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Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
Principal Investigator |
田中 啓二 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (10108871)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 茂穂 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20344070)
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Keywords | ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / 蛋白質分解 / 分子集合 / 分子多様性 / ガン / 神経変性疾患 |
Research Abstract |
プロテアソームは不要になった細胞内の蛋白質を選択的に分解するための大規模な細胞内装置である。本酵素は触媒機能を司る20S CP(Core Particle)の両端に調節ユニットである19S RP(Regulatory Particle)が会合した分子量2.5MDaの巨大で複雑な多成分複合体である。CPはα-Ringとβ-Ring(各々7種のα/βサブユニットから構成)がαββαの順で会合した円筒型粒子であり、RPは6個のATPase(Rpt1-6)と約15個のnon-ATPase(Rpn1-15)サブユニットがLid(蓋部)とBase(基底部)を構成している。本年度までにこの超複合体の分子集合を支援するPAC1-PAC4を含む約10種の分子シャペロンを発見して、本複合体が形成される仕組みの解明に成功した。一方、プロテアソームには分子多様性があり、以前に見出した免疫プロテアソームに加えて新たに胸腺プロテアソームを発見した。胸腺プロテアソームはT細胞のレパートリー形成に必須な酵素であり、本酵素の発見により長い間不明であった胸腺における"正の選択"のメカニズムが明らかとなった。この成果は、新しい感染免疫研究の発展に貢献することが期待できる。本年は同時にユビキチンの代謝研究、とくに常染色体劣性若年性パーキンソン症候群の原因遺伝子産物Pink1とParkinが傷害ミトコンドリアの品質管理に関与することを突き止めた。また細胞内でユビキチンの量がコントロールされる仕組みも解明した。さらにオートファジー(自食作用)の機能解析研究を通して、オートファジーが細胞ストレスで生じた異常蛋白質を選択的に処理する細胞内浄化機構の解明に成功した。これらのプロテアソームを基軸とした蛋白質分解系の先駆的な研究は、がんや神経変性疾患の発症機構解明に鋭く迫る研究であり、高齢化社会における医学研究への大きな波及効果が期待できる。
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[Journal Article] Linear ubiquitination of NEMO triggers NF-κB activation.2009
Author(s)
Tokunaga, T., Sakata, S., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Murata, S., Yamaoka, S., Takao, T., Tanaka, K., and Iwai K.
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Journal Title
Nature Cell Biol. 11
Pages: 123-132
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S proteasome with aging process.2009
Author(s)
Tonoki, A., Kuranaga, E., Tomioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura. M.
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Journal Title
Mol Cell Biol. 29
Pages: 1095-1106
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysine 63-linked polyubiquitin chain may serve as a targeting signal for the 26S proteasome.2009
Author(s)
Saeki, Y., Kudo, T., Sone, T., Kikuchi, Y., Yokosawa, H., Toh-e, A., and Tanaka, K.
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Journal Title
EMBO J. 28
Pages: 359-371
Peer Reviewed
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[Journal Article] An inhibitor of deubiquitinating enzyme regulates ubiquitin homeostasis.2009
Author(s)
Kimura, Y., Yashiroda, H., Kudo, T., Koitabashi, S., Murata, S., Kakizuka, A., and Tanaka, K.
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Journal Title
Cell in press (May 1^<st>).
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy regulates lipid metabolism.2009
Author(s)
Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang, Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, AM, and Czaja, M.
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Journal Title
Nature 458
Pages: 1131-1135
Peer Reviewed
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[Journal Article] Exclusive expression of proteasome subunit β5t in the human thymic cortex.2009
Author(s)
Tomaru, U., Ishizu, A., Murata, S., Miyakate, Y., Suzuki, S., Takahashi, S., Kazamaki, T., Ohara, J., Baba, T., Iwasaki, S., Fugo, K., Otsuka, N., Tanaka, K., and Kasahara, M.
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] Crystal structure of a chaperone complex that contributes to the assembly of yeast 20S proteasomes.2008
Author(s)
Yashiroda, H., Mizushima, T., Okamoto, K., Kameyama, T., Hayashi, H., Kishimoto, T., Kasahara, M., Kurimoto, E., Sakata, E., Suzuki, A., Hirano. Y., Murata, S., Kato, K., Yamane, T., and Tanaka, K.
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Journal Title
Nature Struct. Mol. Biol. 15
Pages: 228-236
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dissecting β-ring assembly pathway of the mammalian 20S proteasome.2008
Author(s)
Hirano, Y., Kaneko, T., Okamoto, K., Bai, M., Yashiroda, H., Furuyama, K., Kato, K., Tanaka, K., and Murata, S.
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Journal Title
EMBO J. 27
Pages: 2204-2213
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mammalian 26S proteaspmes remain intact during protein degradation.2008
Author(s)
Kriegenburg, F., Seeger, M., Saeki, Y., Tanaka, K., Lauridsen, A-M. B., Hartmann-Petersen, R., and Hendil, K. B.
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet.2008
Author(s)
Ebato, C., Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu, M., Ueno, T., Azumal, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., Fujitani, Y., and Watada, H.
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Journal Title
Cell Metab. 8
Pages: 325-332
Peer Reviewed
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[Journal Article] Essential role of Macroautophagy in Pancreatic β-Cell Survival and Proliferation.2008
Author(s)
Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu, M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and Lee, MS.
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Journal Title
Cell Metab. 8
Pages: 318-324
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice.2008
Author(s)
Sou, Y., Waguri, S., Iwata, J., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and Komatsu, M.
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Journal Title
Mol Biol Cell 19
Pages: 4762-4775
Peer Reviewed
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