プロテアソームの分子集合と多様性の解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17002019
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 田中 啓二 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (10108871)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 茂穂 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20344070)
• Keywords: ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / 蛋白質分解 / 分子集合 / 分子多様性 / ガン / 神経変性疾患

Research Abstract

プロテアソームは不要になった細胞内の蛋白質を選択的に分解するための大規模な細胞内装置である。本酵素は触媒機能を司る20S CP(Core Particle)の両端に調節ユニットである19S RP(Regulatory Particle)が会合した分子量2.5MDaの巨大で複雑な多成分複合体である。CPはα-Ringとβ-Ring(各々7種のα/βサブユニットから構成)がαββαの順で会合した円筒型粒子であり、RPは6個のATPase(Rpt1-6)と約15個のnon-ATPase(Rpn1-15)サブユニットがLid(蓋部)とBase(基底部)を構成している。本年度までにこの超複合体の分子集合を支援するPAC1-PAC4を含む約10種の分子シャペロンを発見して、本複合体が形成される仕組みの解明に成功した。一方、プロテアソームには分子多様性があり、以前に見出した免疫プロテアソームに加えて新たに胸腺プロテアソームを発見した。胸腺プロテアソームはT細胞のレパートリー形成に必須な酵素であり、本酵素の発見により長い間不明であった胸腺における"正の選択"のメカニズムが明らかとなった。この成果は、新しい感染免疫研究の発展に貢献することが期待できる。本年は同時にユビキチンの代謝研究、とくに常染色体劣性若年性パーキンソン症候群の原因遺伝子産物Pink1とParkinが傷害ミトコンドリアの品質管理に関与することを突き止めた。また細胞内でユビキチンの量がコントロールされる仕組みも解明した。さらにオートファジー(自食作用)の機能解析研究を通して、オートファジーが細胞ストレスで生じた異常蛋白質を選択的に処理する細胞内浄化機構の解明に成功した。これらのプロテアソームを基軸とした蛋白質分解系の先駆的な研究は、がんや神経変性疾患の発症機構解明に鋭く迫る研究であり、高齢化社会における医学研究への大きな波及効果が期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Linear ubiquitination of NEMO triggers NF-κB activation. (2009)
  • Author(s): Tokunaga, T., Sakata, S., Satomi, Y., Kirisako, T., Kamei, K., Nakagawa, T., Murata, S., Yamaoka, S., Takao, T., Tanaka, K., and Iwai K.
  • Journal Title: Nature Cell Biol. 11 Pages: 123-132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S proteasome with aging process. (2009)
  • Author(s): Tonoki, A., Kuranaga, E., Tomioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura. M.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. 29 Pages: 1095-1106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine 63-linked polyubiquitin chain may serve as a targeting signal for the 26S proteasome. (2009)
  • Author(s): Saeki, Y., Kudo, T., Sone, T., Kikuchi, Y., Yokosawa, H., Toh-e, A., and Tanaka, K.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 359-371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An inhibitor of deubiquitinating enzyme regulates ubiquitin homeostasis. (2009)
  • Author(s): Kimura, Y., Yashiroda, H., Kudo, T., Koitabashi, S., Murata, S., Kakizuka, A., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Cell in press (May 1^<st>).
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy regulates lipid metabolism. (2009)
  • Author(s): Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang, Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, AM, and Czaja, M.
  • Journal Title: Nature 458 Pages: 1131-1135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exclusive expression of proteasome subunit β5t in the human thymic cortex. (2009)
  • Author(s): Tomaru, U., Ishizu, A., Murata, S., Miyakate, Y., Suzuki, S., Takahashi, S., Kazamaki, T., Ohara, J., Baba, T., Iwasaki, S., Fugo, K., Otsuka, N., Tanaka, K., and Kasahara, M.
  • Journal Title: Blood in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms of proteasome assembly. (2009)
  • Author(s): Murata, S., Yashiroda, H., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Nat Rev Mol Cell Biol 10 Pages: 104-115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The proteasome : Overview of structure and functions. (2009)
  • Author(s): Tanaka, K.
  • Journal Title: Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys Biol Sci. 85 Pages: 12-36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thymic environments of T-cell repertoire formation. (2009)
  • Author(s): Nitta, T., Murata, S., Ueno, T., Tanaka, K., and Takahama, Y.
  • Journal Title: Adv Immunol in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The cellular pathways of neuronal autophagy and their implication in neurodegenerative diseases. (2009)
  • Author(s): Yue, Z., Friedman, L., Komatsu, M., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Acta - Mol Cell Res. in press.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of a chaperone complex that contributes to the assembly of yeast 20S proteasomes. (2008)
  • Author(s): Yashiroda, H., Mizushima, T., Okamoto, K., Kameyama, T., Hayashi, H., Kishimoto, T., Kasahara, M., Kurimoto, E., Sakata, E., Suzuki, A., Hirano. Y., Murata, S., Kato, K., Yamane, T., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Nature Struct. Mol. Biol. 15 Pages: 228-236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel ubiquitin ligase involved in p57^<Kip2> proteolysis regulates osteoblast cell differentiation. (2008)
  • Author(s): Kim, M., Nakamoto, T., Nishimori, S., Tanaka, K., and Chiba, T.
  • Journal Title: EMBO Rep. 9 Pages: 878-884
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dissecting β-ring assembly pathway of the mammalian 20S proteasome. (2008)
  • Author(s): Hirano, Y., Kaneko, T., Okamoto, K., Bai, M., Yashiroda, H., Furuyama, K., Kato, K., Tanaka, K., and Murata, S.
  • Journal Title: EMBO J. 27 Pages: 2204-2213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mammalian 26S proteaspmes remain intact during protein degradation. (2008)
  • Author(s): Kriegenburg, F., Seeger, M., Saeki, Y., Tanaka, K., Lauridsen, A-M. B., Hartmann-Petersen, R., and Hendil, K. B.
  • Journal Title: Cell 135 Pages: 355-365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • Author(s): Ebato, C., Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu, M., Ueno, T., Azumal, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., Fujitani, Y., and Watada, H.
  • Journal Title: Cell Metab. 8 Pages: 325-332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of Macroautophagy in Pancreatic β-Cell Survival and Proliferation. (2008)
  • Author(s): Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu, M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and Lee, MS.
  • Journal Title: Cell Metab. 8 Pages: 318-324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • Author(s): Sou, Y., Waguri, S., Iwata, J., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and Komatsu, M.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 4762-4775
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thymoproteasome : probable role in generating positively selecting peptides. (2008)
  • Author(s): Murata, S., Takahama, Y., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Curr Opini Immunol 20 Pages: 192-196
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modest cortex and promiscuous medulla for thymic repertoire formation. (2008)
  • Author(s): Takahama, Y., Tanaka, K., and Murata, S.,
  • Journal Title: Trends Immunol 29 Pages: 251-155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell biology : two hands for degradation. (2008)
  • Author(s): Saeki, Y. and Tanaka, K.
  • Journal Title: Nature (News and Views) 453 Pages: 460-461
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective turnover of p62/a170/Sqstm1 by autophagy. (2008)
  • Author(s): Ichimura, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and Komatsu, M.
  • Journal Title: Autophagy 4 Pages: 1063-1066
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Unexpected encounter with immunity during my proteasome study (2008)
  • Author(s): Keiji Tanaka
  • Organizer: Japan-German Immunology Seminar 2008 : Immune Regulation in Health and Disease
  • Place of Presentation: Fukuoka, Japan
  • Year and Date: 20081103-06
• [Presentation] プロテアソーム研究の過去・現在・未来"予期しなかった免疫との出会い" (2008)
  • Author(s): 田中啓二
  • Organizer: 免疫サマースクール2008-免疫まるかじり
  • Place of Presentation: 南淡路ロイヤルホテル(淡路)
  • Year and Date: 2008-08-24
• [Presentation] Protein Degradation and Neuro-degenerative Diseases. (2008)
  • Author(s): 田中啓二
  • Organizer: Neuroscience 2008 第31回日本神経科学大会.特別講演
  • Place of Presentation: (東京フォーラム)東京
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] Molecular Assembly and Dicersity of Proteasomes. (2008)
  • Author(s): Keiji Tanaka
  • Organizer: Max-Planck-Institute of Biochemistry
  • Place of Presentation: Martinsried, Germany
  • Year and Date: 2008-07-02
• [Presentation] The Novel Thymoproteasome Regulates Development of CD8^+ T Cells. (2008)
  • Author(s): Keiji Tanaka
  • Organizer: 33^<rd> FEBS Congress & 11^<th> IUBMB Conference (Symposium on the ubiquitin-proteasome system)
  • Place of Presentation: Peace and Friendship Stadium, Athens, Greece
  • Year and Date: 2008-06-30
• [Book] 蛋白質の寿命 : 蛋白質の事典 (2009)
  • Author(s): 田中啓二
  • Publisher: 朝倉書店(印刷中)
• [Book] ユビキチンとプロテアソーム : 炎症・再生医学辞典 (2009)
  • Author(s): 田中啓二
  • Publisher: 朝倉書店(印刷中)
• [Book] ユビキチン・プロテアソーム・オートファジー : 免疫の事典 (2009)
  • Author(s): 田中啓二
  • Publisher: 朝倉書店(印刷中)
• [Book] 巨大で複雑な蛋白質分解装置の動態と作動機構「構造プロテオミクスの新時代 : 医薬の分子設計と構造生物学の融合」蛋白質核酸酵素 増刊号 (2009)
  • Author(s): 水島恒裕・田中啓二
  • Publisher: 共立出版(印刷中)
• [Book] 「分子細胞生物学辞典」 : 免疫プロテアソーム・ハイブリッドプロテアソーム (2008)
  • Author(s): 田中啓二(分担)
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 東京化学同人
• [Book] プロテアソーム : キーワード : 蛋白質の一生.蛋白質核酸酵素」増刊号 (2008)
  • Author(s): 田中啓二
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 共立出版
• [Book] ユビキチン-プロテアソーム系「細胞の蛋白質品質管理機構と心血管疾患」血管医学 (2008)
  • Author(s): 田中啓二
  • Total Pages: 4
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] ユビキチンと神経変性 : 臨床神経科学(Clinical Neuroscience) (2008)
  • Author(s): 田中啓二
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 中外医薬社
• [Book] プロテアソームの新しいユビキチンレセプター.細胞工学 (2008)
  • Author(s): 佐伯泰、田中啓二
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 秀潤社
• [Remarks] (1)研究代表者 : 田中啓二
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/
• [Remarks] (2)研究分担者 : 村田茂穂
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/