がんと免疫をつなぐ情報発現システム

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17012005
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 谷口 維紹 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50133616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高岡 晃教 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30323611) ; 本田 賢也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60334231) ; 大場 雄介 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30333503)
• Keywords: インターフェロン / IRFファミリー / p53 / 樹状細胞 / 発がん抑制 / Noxa / Puma / Toll様受容体

Research Abstract

有効な腫瘍免疫を誘導するため、免疫細胞の活性化機構におけるIFN-IRF系の関与について、特に免疫系賦活において最も強力と考えられるToll様受容体(TLR)下流のMyD88依存性経路におけるIRFファミリー転写因子の役割について検討した。9つあるIRFsとMyD88との相互作用を蛍光エネルギー移動(FRET)を計測することにより網羅的に検討した。その結果、IRF-5やIRF-7に加え、IRF-4もMyD88と直接相互作用することが見出された。更にIRF-4はIRF-5と競合的にMyD88と結合することで、IRF-5による炎症性サイトカインの誘導を阻害することが見出された。実際IRF-4欠損マウスでは炎症性サイトカインの産生亢進が見られ、正常マウスに比べTLR刺激によるショック死に感受性であった。IRF-4はTLR刺激によって発現誘導されることから、TLRシグナルにおける負の制御因子であると考えられた。このようにIRF-4が腫瘍免疫増強における新たな標的となり得ることを示唆する所見が得られた。一方、IRF、p53転写因子を中心とした発がんネットワークの解析の結果、まず、p53誘導因子であるNoxaを発現させる系において、多くのがん細胞にアポトーシスを誘導するのに対し、正常細胞にはアポトーシスを誘導しないことが示された。一方、Pumaを発現させると、がん細胞・正常細胞ともにアポトーシスを誘導した。NoxaとPumaの違いについて検討した結果、PumaがERを介した細胞内Ca2+濃度上昇を伴う、新しいミトコンドリア依存性アポトーシス経路を誘導することが判明した。一方、Noxaのがん細胞選択性に関して、その機序を検討中であるとともに、坦がんマウスの系を用いてNoxaのがんに対する遺伝子治療の可能性を検討している。また、構成的なIFN-α/βによるシグナルのがん化抑制機構の解析では、IFNAR1欠損細胞ではストレス刺激による応答性の異常がみられる結果が得られており、詳細を検討中である。さらに紫外線(UV)によりIRF-3が活性化を受けること、また、IRF-3欠損マウスを用いた解析よりUVによる皮膚細胞でのアポトーシス誘導に関与していることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors (2005)
  • Author(s): Takaoka A., Yanai H., Kondo S., Duncan G., Negishi H., Mizutani T., Kano S., Honda K., Ohba Y., Mak T.M., Taniguchi T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 243-249
• [Journal Article] IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses (2005)
  • Author(s): Hnonda, K., Yanai, H., Negishi, H., Asagiri, M., Sato, M., Mizutani, T., Shimada, N., Ohba, Y., Takaoka, A., Yoshida, N., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 772-777
• [Journal Article] Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction (2005)
  • Author(s): Hnnda, K., Ohba, Y., Yanai, H., Negishi, H., Mizutani, T., Takaoka, A., Taya, C., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 1035-1040
• [Journal Article] Negative regulation of Toll-like receptor signaling by IRF-4 (2005)
  • Author(s): Negishi, H., Ohba, Y., Yanai, H., Takaoka, A., Honma, K., Yui, K., Matsuyama, T., Taniguchi, T., Honda, K.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Vol.102 Pages: 15989-15994
• [Journal Article] Type I interferon system and IRF family of transcription factors in host defense regulation (2005)
  • Author(s): Taniguchi, T., Takaoka, A.
  • Journal Title: Proc.Jpn.Acad., Ser.B Vol.81 Pages: 1-13
• [Journal Article] Regulation of the type I IFN induction : a current view (2005)
  • Author(s): Honda, K., Yanai, H., Takaoka, A., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Int.Immunol Vol.17 Pages: 367-1378