2007 Fiscal Year Annual Research Report
ジーンターゲティング法による多段階発がん機構の解析
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17013006
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
野田 哲生 Japanese Foundation For Cancer Research, 癌研究所, 所長 (10183550)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八尾 良司 癌研究所, 細胞生物部, 主任研究員 (80291095)
柳沼 克幸 癌研究所, 細胞生物部, 研究員 (40182307)
高野 洋志 財団法人癌研究会, ゲノムセンター, 研究員 (00241555)
菅原 稔 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (20311558)
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| Keywords | 遺伝学 / 遺伝子 / 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / モデル動物 |
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| Research Abstract |
我々ほ、Wnt、Shh等のシグナル伝達系に関与するがん関連遺伝子の、(A)発がんの母地における機能を知り、(B)その変異が多段階発がん過程で果たす役割を明らかにし、さらに、(C)その多段階発がん過程を制御する新たな制御因子を同定することを目的として、本研究を行っている。第一の柱である「がん関連遺伝子の機能解析」では、皮膚基底細胞腫における新規Shh標的遺伝子として同定した8遺伝子の機能解析を行い、その中の3遺伝子が細胞増殖に、1遺伝子が細胞の浸潤に、さらに、1遺伝子はShhシグナルの維持に重要な働きをしていることを明らかにした。Wntシグナル関連分子として同定したTACC3については、一連の癌細胞を用いた解析を行い、TACC3がヒト卵巣癌細胞で高発現し、その欠損により多極化紡錘糸の出現を特徴とする分裂異常を生じる事を見いだし、さらにTACC3結合分子であるTOGp欠損では多極紡錘糸の出現に加え、一部の卵巣癌細胞では単極紡錘糸が出現することを明らかにした。また、Wnt関連分子であるAxinに関し、その肝臓特異的ノックアウトマウスでは、高頻度で肝細胞がんが発生することを示し、そのがん抑制遺伝子としての機能を明らかにした。第二の柱である、「多段階発がんにおける各種遺伝子の機能解析」では、Ptc-1不活化で発生する小脳髄芽腫の進展に必須の役割を果たしていると考えられる3種の遺伝子に関し、そのノックアウトマウスの作製あるいは入手を行い、Ptc-1変異マウスとの二重変異マウスの作製を終了した。最後に、第三の柱の「発がん制御因子の同定」では、フォワードジェネティクス解析により、野生マウス由来近交系マウスが持つApc変異マウスの消化管腺腫発生に対する強い抑制能が、新規遺伝子Spf-1の産物の多型によるものであることを明らかにし、その分子機構の解析を進めた。
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