2008 Fiscal Year Annual Research Report
転座型クロマチンリモデリング因子による細胞がん化機構の解析
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17013018
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
永田 恭介 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40180492)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 薫 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (00192162)
奥脇 暢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (50322699)
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| Keywords | 遺伝子 / 癌 / 分子生物学 / 染色体転座 / 転写 / クロマチン / 細胞死 / 細胞周期 |
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| Research Abstract |
SET/TAF-Iβ-CAN/Nup214(以後TAF-Iβ-CANと表記)は、白血病で見られる染色体異常del(9)によって生じる融合型遺伝子産物である。TAF-Iβ-CANによる細胞がん化機構の培養細胞レベルでの解析の結果、TAF-Ib-CANの恒常的発現により、細胞はがん形質を獲得し、Gl/S期のチェックポイントおよびアポトーシス経路にTAF-Iβ-CANが直接作用し異常を引き起こすことが明らかとなった。TAF-Ib-CANの構成要因であるTAF-Iβは遺伝子発現調節に関与していることから、TAF-Ib-CANの遺伝子発現への影響を調べた。TAF-Iβ-CANが転写コファクターであるCBPと相互作用してCBPが関わる遺伝子転写活性を阻害すること、さらに間接的に転写因子NF-kBによる転写活性化を阻害することが明らかとなった。もう一方の構成要因であるCANは核膜孔タンパク質であり、我々はTAF-Iβ-CANが有するCAN機能により一部の核外輸送が阻害されることを明らかにしてきた。白血病で見られる融合遺伝子産物には核膜孔タンパク質が含まれているものも多いことから、CAN以外の融合型核膜孔タンパク質による核内外輸送の阻害を検討しているところである。さらに、核膜孔タンパク質が関わる白血病関連融合遺伝子の細胞がん化機構を明らかにする目的で、ex vivoによる実験系の準備を行なった。さらに、白血病でよく見られる染色体転座の分子機構について、細胞を用いた実験系、およびcell-free系を確立し、モデル遺伝子として選んだ融合遺伝子TEL-AML1における染色体転座形成機構について解析をすすめ、遺伝子再構成の制御因子RAGに依存的な新規の転座機構を明らかにした。
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