発癌における核内受容体機能の解析

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17013023
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (30323570) ; 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20345234) ; 高田 伊知郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50361655)
• Keywords: ホルモン依存性癌 / ホルモン非依存性癌 / 前立腺特異的AR欠損マウス / 核内受容体共役因子 / 性ホルモン受容体

Research Abstract

本年度は下記の3点に焦点をあて、研究を進めた。
1.核内受容体共役因子の同定
昨年度より各種核内受容体と相互作用する核内因子複合体群の精製・同定を行っている。具体的には、性ステロイドレセプター種[ERα、ERβ、アンドロゲン受容体(AR)]やビタミンD受容体(VDR)、PPARγ、HNF4等の核内受容体群に固有かつN末端に結合する転写共役因子複合体の検索・同定を特にクロマチン構造を制御する因子や、細胞周期を制御する因子などの同定も試み、既知因子に混じって核内受容体の分解制御に関わる因子などを新規に同定した。
2.性ホルモン受容体を共役する因子群の分子遺伝学的検索
これまで受容体転写共役因子群を生化学的アプローチにより検索してきたが、癌化等の特別な環境や状態により活性化もしくは抑制化される因子群の同定は、難しいと考えられた。そこで、ショウジョウバエを用いた分子遺伝学的手法で共役因子群の同定を試みた。具体的には、まず各種性ホルモン受容体及び各種変異体を導入したハエラインを確立した。次に特定染色体部位が欠損したハエラインを掛け合わせ、受容体機能亢進あるいは抑制を観察することで候補因子を検索したいと考えている。
3.異変弾性ホルモン受容体の発癌における機能
ARのホルモン結合領域(LBD)には、ホルモン非依存性の前立腺癌に高頻度に見出される点変異(877番目のスレオニンがアラニンに変異)が知られている。このような点変異をマウスARに導入したマウスラインの確立に成功しており、前立腺癌の発症頻度を調べるとともに、各種癌マーカー遺伝子の発現パターンを解析した。同時に昨年度に引き続き、前立腺特異的AR欠損マウスを作出しようとしている。

Research Products

• [Journal Article] Dioxin receptor is a ligand-dependent E3 ubiquitin ligase (2007)
  • Author(s): Ohtake, F., Baba, A., Takada, I., Okada, M., Iwasaki, K., Miki, H., Takahashi, S., Kouzmenko, A., Nohara, K., Chiba, T., Fujii-Kuriyama, Y., Kato, S.
  • Journal Title: Nature 446 Pages: 562-566
• [Journal Article] DEAD-box RNA helicase subunits of the Drosha complex are required for processing of rRNA and a subset of MicroRNAs (2007)
  • Author(s): Fukuda, T., Yamagata, K., Fujiyama, S., Matsumoto, T., Koshida, I., Yoshimura, K., Mihara, M., Nakamura, T., Akimoto, C., Yamamoto, Y., Katagiri, T., Foulds, C., Takezawa, S., Kitagawa, H., Takeyama, K., O Malley, B.W., Kato, S.
  • Journal Title: Nat. Cell Biol. (in press)
• [Journal Article] A cell cycle-dependent co-repressor for photoreceptor cell-specific nuclear receptor function (2007)
  • Author(s): Takezawa, S., Yokoyama, A., Okada, M., Fujiki, R., Iriyama, A., Yanagi, Y., Ito, H., Takada, I., Kishimoto, M., Miyajima, A., Takeyama, K., Umesono, K., Kitagawa, H., Kato, S.
  • Journal Title: EMBO J. 26 Pages: 764-774
• [Journal Article] Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice (2006)
  • Author(s): Shiina, H., Matsumoto, T., Sato, T., Igarashi, K., Miyamoto, J., Takemasa, S., Sakari, M., Takada, I., Nakamura, T., Metzger, D., Chambon, P., Kanno, J., Yoshikawa.H., Kato, S.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 Pages: 224-229
• [Journal Article] 1alpha, 25(OH)2D3 -induced transrepression by vitamin D receptor through E-box-type elements in the human parathyroid hormone gene promoter. (2006)
  • Author(s): Kim, M.-S., Fujiki, R., Murayama, A., Kitagawa, H., Yamamoto, K., Yamamoto, Y., Mihara, M., Takeyama, K., Kato, S.
  • Journal Title: Mol. Endocrinol. 21 Pages: 334-342
• [Journal Article] An hGCN5/TRRAP HAT complex coactivates BRCA1 transactivation function through histone modification (2006)
  • Author(s): Oishi, H., Kitagawa, H., Wada, O., Takezawa, S., Tora, L., Kouzu-Fujita, M., Takada, I., Yano, T., Yanagisawa, J., Kato, S.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281 Pages: 20-26