| Research Abstract |
腫瘍抑制におけるp53遺伝子ファミリーの機能解明を目的とし、p53ファミリーの機能的類似点と相違点、およびp53依存的アポトーシス誘導における相互作用・協調作用について解析を行っている。既にcDNAマイクロアレイ解析により、これまでにp63およびp73がNotchシグナルを活性化できること,またp73がIL-4シグナルを介してT細胞の分化に関与していることを明らかにしてきた.本年度はこれらの知見をさらに押し進め,p53ファミリーがどのような機構で増殖,分化,アポトーシスに関与しているかを明らかにすることを目標とし,以下の成果をあげた.
1 p73,p63に特異的な標的遺伝子としてpigment epithelium derived factor(PEDF)を同定した.PEDF遺伝子のプロモーターにはp73,p63に特異的な応答性配列が認められ,PEDFの発現はp73またはp63によって誘導されたが,p53では誘導されなかった.また,p73を強制発現させたヒト大腸癌細胞株の培養上清を骨由来細胞に添加したところ,細胞の分化を誘導した.この効果はPEDFに対する中和抗体によって阻害されたことより,PEDFがp73,p63の下流で細胞分化に関わっていることが示唆された.
2 比較ゲノム解析により,ヒトと齧歯類とで種を越えて高度に保存されているp53ファミリーに特異的な結合配列を抽出する方法を開発した.その近傍の遺伝子を解析した結果,vitamin D receptor遺伝子など,p53ファミリーの機能を媒介し直接実行する新規標的遺伝子を多数同定できた.
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