| Research Abstract |
p53ファミリーメンバーのp73, p63は癌抑制遺伝子p53と構造的・機能的に類似性をもつ転写因子であり, 発生・分化および個体の恒常性維持に重要な役割を果たしている. 最近では, p63, p73を含めたp53ファミリーが従来考えられていたよりも深く腫瘍抑制に関与している研究成果が次々と報告されてきている.
本研究では, 脂質輸送タンパクlipocalinスーパーファミリーの1員であるapoD(apolipoprotein D)がp53ファミリーメンバーの直接の転写標的遺伝子であることを明らかにした.(1)apoDの発現はTAp73およびTAp63により特異的に誘導されるが, p53によっては誘導されなかった. (2)さらに, RNA干渉により内在性p73発現を抑制すると, シスプラチン処理後のapoD転写誘導が阻害された. この結果は, シスプラチン処理によるapoDの転写活性化が内在性p73依存的であることを示している. (3)我々は, apoD遺伝子のプロモーター領域にp73/p63結合性の応答配列を同定した. (4)骨肉腫細胞Saos-2にTAp73を強制発現させると, 骨芽細胞分化の指標であるアルカリ性フォスファターゼ活性が上昇した。重要な点は, このp73によるアルカリ性フォスファターゼ活性の上昇が, apoDのノックダウンにより阻害されたことである. この結果は, p73による骨芽細胞分化誘導がapoDを介していることを強く示唆している.(5)さらに, 神経芽腫細胞SH-SY5Yにおいて, p73によるapoDの発現誘導は, 神経細胞マーカー発現および形態分化を誘導した. これらの研究結果は, 発生分化におけるp73の機能の少なくともその1部はapoD誘導を介していることを強く示唆している.
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