レトロウィルス挿入変異を用いた発がん分子機構の研究

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17013086
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 中村 卓郎 Japanese Foundation For Cancer Research, 発がん研究部, 部長 (00180373)
• Keywords: レトロウイルス挿入変異 / 協調遺伝子 / 骨髄性白血病 / ホメオボックス遺伝子 / トランスポゾン / Trib 1 / シグナル異常

Research Abstract

発がんにおける遺伝子間相互作用と多段階発がんにおける分子経路を明らかにすることを目的とし、レトロウイルス挿入変異を用いた発がん誘導実験を行いレトロウイルスにより活性化する遺伝子の協調作用を解析した。本年度は、挿入変異原としてPiggyBac(PB)トランスポゾンを新たに導入し、非血液腫瘍への応用を行った。
急性骨髄性白血病(AML)の発症においてH0Xa9とMeislの協調遺伝子でMEKlと会合するThblの解析を進め、C末端領域に存在するMEKl結合モチーフを同定した0この結合モチーフを欠いた変異体は白血病発症能や骨髄細胞に対する自己複製促進能を失っていた。TriblはC/Ebpaとも結合するが、その結合領域はN端側に存在していた。Triblによる白血病発症機構としてMEKIMAPK経路の重要性が改めて示唆された。
Hoxa9とMeislによりトランスフォームした骨髄細胞からMeislを除去すると、細胞分化の促進・細胞増殖能と自己複製能の低下が顕著に認められ、細胞回転促進遺伝子の発現低下や顆粒球・マクロファージ・血小板分化関連遺伝子の発現増強が認められた。特にEhB2やC-MafはMeislの標的遺伝子として重要な役割を果たしていることが示された。
ヒト骨軟部肉腫の原因となっているキメラ遺伝子群を間英系幹細胞・前駆細胞にPBトランスポゾンに組み込んで導入すると、組み込み後のトランスポジションが生じ未分化な間葉系悪性腫瘍が誘導された。キメラ遺伝子が本来生じている肉腫の形質の反映にはキメラが発現する母地となる細胞環境が重要であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced expression of p210BCR/ABL and aberrant expression of Zfp423/ZNF423 induce blast crisis of chronic myelogenous leukemia. (2009)
  • Author(s): Miyazaki K,Yamasaki N,Oda H,Kuwata T,Kanno Y,Miyazaki M,Komeno Y,Kitaura J,Honda Z,Warming S,Jenkins NA,Copeland NG,Kitamura T,Nakamura T,Honda H
  • Journal Title: Blood (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of candidate cooperative genes of the Apc mutation in transformation of the colon epithelial cell by retroviral insertional mutagenesis. (2008)
  • Author(s): Tanaka M, Jin G, Yamazaki Y, Takahara T, Takuwa M, Nakamura T.
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 979-985
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone marrow pre-B expansion by SL/Kh Bomb1 locus: not sufficient for lymphomagenesis. (2008)
  • Author(s): Hiratsuka T, Tsuruyama T, Kaszynski R, Kometani K, Minato N, Nakamura T, Tamaki K, Hiai H.
  • Journal Title: Leukemia Res. 32 Pages: 309-314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BCL11A is a SUMOylated protein and recruites SUMO-conjugation enzymes in its nuclear body. (2008)
  • Author(s): Kuwata T, Nakamura T.
  • Journal Title: Genes Cells 13 Pages: 931-940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Warren M,Dupuy AJ,Jenkins NA,Copeland NG,Bradley A,Liu P.A DNA transposon based approach to validate oncogenic mutations in the mouse. (2008)
  • Author(s): Su Q,Prosser HM,Campos LS,Ortiz M,Nakamura T
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 105 Pages: 19904-19909
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fukui I.Adult Xpl1 translocation renal cell carcinoma diagnosed by cytogenetics and immunohistochemistry. (2008)
  • Author(s): Komai Y,Fujiwara M,Fujii Y,Mukai H,Ynese J,Kawakami S,Yamamoto H,Migita T,Ishikawa Y,Kurata M,Nakamura T
  • Journal Title: Clin Cancer Res 15 Pages: 1170-1176
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ホメオドメイン遺伝子経路を巡る白血病発症機構 (2009)
  • Author(s): 中村卓郎
  • Organizer: 平成20年度がん特定研究5領域合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-02-03
• [Remarks]
  • URL: http://www.jfbr.or.jp/laboratory/tci/carcinogenesis/index.html