2009 Fiscal Year Annual Research Report
レトロウィスル挿入変異を用いた発がん分子機構の研究
| Project/Area Number |
17013086
|
|---|
| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
|---|
Principal Investigator |
中村 卓郎 Japanese Foundation For Cancer Research, 癌研究所発がん研究部, 部長 (00180373)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 美和 財団法人癌研究会, 癌研究所発がん研究部, 研究員 (70345883)
|
|---|
| Keywords | レトロウィルス挿入変異 / 協調遺伝子 / 骨髄性白血病 / 間葉系腫瘍 / ホメオボックス遺伝子 / 前駆細胞 / トランスポゾン / Trib1 |
|---|
| Research Abstract |
発がんにおける遺伝子間相互作用と多段階発がんにおける分子経路を明らかにすることを目的とし、レトロウィルス及びトランスポゾン挿入変異を用いた発がん誘導実験を行いレトロウィルスとトランスポゾンにより活性化する遺伝子の協調作用を解析した。
急性骨髄性白血病(AML)の発症においてHoxa9とMeis1の協調遺伝子でMEK1と会合するTdb1のC末端領域に存在するMEK1結合モチーフを前年度同定したが、この結合モチーフを欠いた変異体は白血病発症能や骨髄細胞に対する自己複製促進能を失うとともに、Hoxa9/Meislの白血病発症能に対するdominantな抑制効果を示した。さらに、この変異体はC/Ebpaに対する分解促進能も失い、Trib1のC/Ebpaに対する作用はMAPI(経路を介していることが示された。
前年度までにHoxa9とMeis1によりトランスフォームした骨髄細胞からMeis1を除去すると、細胞分化の促進・細胞増殖能と自己複製能の低下が顕著に認められ、細胞回転促進遺伝子の発現低下や顆粒球・マクロファージ・血小板分化関連遺伝子の発現増強が認められたが、Meis1の標的遺伝子を明らかにする目的でChIP sequencingを行った。全ゲノムレベルでMeisl及びHoxa9の結合部位を明らかにし、候補遺伝子を同定した。さらに、Meis1の有無によるHoxa9の結合部位のシフトが明らかになった。
ヒト骨軟部肉腫の原因となっているキメラ遺伝子群の内SYT-SSX1、EWS-ERG, EWS-FLI1をレトロウィルスベクター、PBトランスポゾンに組み込んで胎児由来間葉系前駆細胞に導入した後ヌードマウスに移植すると、SYT-SSX1により滑膜肉腫様短紡錘形肉腫が、EWS-ERGによりEwing肉腫様小円形細胞肉腫が発生した。
|
-
[Journal Article] Function of EWS-POU5F1 in sarcomagenesis and tumor cell maintenance2010
Author(s)
Fujino, T., Nomura, K., Ishikawa, Y., Makino, H., Umezawa, A., Aburatani, H., Nagasaki, K., Nakamura, T.
-
Journal Title
Am J Pathol 176
Pages: 1973-1982
Peer Reviewed
-
[Journal Article] A quantitative trait locus responsible for inducing B-cell lymphoblastic lymphoma is a hotspot for microsatellite instability2010
Author(s)
Kaszynski, R.H., Akatsuka, S., Hiratsuka, T., Jin, G., Ozeki, M., Okuno, T., Nakamura. T., Manabe, T., Takakuwa, T., Hiai, H., Toyokuni, S., Tamaki, K., Tsuruyama, T.
-
Journal Title
Cancer Sci 101
Pages: 800-805
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Mesenchymal to embryonic incomplete transition of human cells by chimeric OCT4/3(POU5F1)with physiological co-activator EWS2009
Author(s)
Makino, H., Toyoda, M., Matsumoto, K., Saito, H., Nishino, K., Fukawatase, Y., Machida, M., Akutsu, H., Uyama, T., Miyagawa, Y., Okita, H., Kiyokawa, N., Fujino, T., Ishikawa, Y., Nakamura, T., Umezawa, A.
-
Journal Title
Exp Cell Res 315
Pages: 2727-2740
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Dual retrovirus integration tagging : identification of new signaling molecules Fiz1 and Hipk2 that are involved in the IL-7 signaling pathway in B lymphoblastic lymphomas
Author(s)
Tsuruyama, T., Imai, Y., Takeuchi, H., Hiratsuka, T., Maruyama, Y., Kanaya, K., Kaszynski, R., Jin, G., Okuno, T., Ozeki, M., Nakamura, T., Takakuwa, T., Manabe, T., Tamaki, K., Hiai, H.
-
Journal Title
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
