がん細胞の分化異常とp53関連遺伝子シグナリング

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17014005
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 井川 俊太郎 Tohoku University, 学際科学国際高等研究センター, 准教授 (50241576)
• Keywords: 癌抑制遺伝子 / p53関連遺伝子 / NFκB関連遺伝子 / アポトーシス / 遺伝子治療

Research Abstract

以下に本年度の主立った成果を列記する。
1)TAp51特異的ユビキチンリガーゼ(p51UbL)が40-107アミノ酸と相互作用し、Lys32をユビキチン化することでTAp51のプロテアソームによる分解を促進することを明らかにした。
2)p53ファミリー遺伝子によるDNA二重鎖切断に対する細胞応答制御機構を解明した。すなわち、アポトーシス感受性細胞にDNA二重鎖切断を引き起こす抗癌剤を低濃度で投与すると、 p53のみが3時間後から持続的に活性化される。p53単独ではアポトーシスを誘導しない遺伝子しか転写できないので、セネッセンスが誘導される。高濃度では、DNA上の二重鎖切断部位にIKKγが集積し、p51UBLの不活化によるp51/73の安定化をもたらし、核内にp53と共にp51/73が蓄積する。p53はp51またはp73と協調作用することで、はじめてアポトーシス誘導遺伝子BAX、NOXA、AIP1の転写を促進できるので、アポトーシスが誘導される。アポトーシス抵抗性の繊維芽細胞等では、p51/73は転写レベルで抑制されており、セネッセンスが誘導される。
3)p53、p51、p73に特徴的な転写調節領域、DNA結合領域、複合体形成領域をつなぎ合わせた合成遺伝子(キメラ遺伝子)のなかに、複数の細胞株に対して、ex vivo、in vivo遺伝子治療モデル実験で強い腫瘍増殖抑制効果を示すものを見いだした。
4)A)表皮基底細胞おける△Np51BによるNotch1の抑制、B)上層の細胞におけるIKKα依存的な△Np51Bの分解によるNotch1の活性化、の両機構による扁平上皮層構造の維持機構を見いだした。△Np51BはAKT経路の活性化でUV-B照射依存性の角化細胞の過剰なアポトーシスを防ぎ、皮膚幹細胞の過剰な消耗を防御していることをも示した。

Research Products

• [Journal Article] p51/p63 inhibits ultraviolet B-induced apoptosis via Akt activation. (2008)
  • Author(s): Ogawa, E, Okuyama, R., Ikawa, S., Nagoshi, H., Egawa, T., Kurihara, A., Yabuki, M., Tagami, H., Obinata, M., and, Aiba, S.
  • Journal Title: Oncogene (accepted). (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ser46 phosphorylation of p53 is not always sufficient to induce apoptosis: multiple mechanisms of regulation of p53-dependent apoptosis. (2007)
  • Author(s): Kurihara A, Nagoshi H, Yabuki M, Okuyama R, Obinata M, Ikawa S.
  • Journal Title: Genes Cells 12(7) Pages: 853-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p53 homologue, p51/p63, maintains the immaturity of keratinocyte stem cells by inhibiting Notch1 activity. (2007)
  • Author(s): Okuyama R, Ogawa E, Nagoshi H, Yabuki M, Kurihara A Terui T, Aiba S, Obinata M, Tagami H, Ikawa S.
  • Journal Title: Oncogene 5;26(31) Pages: 4478-88
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cell Fate Determination by IKK gamma-p53 family pathway in Response to DNA Damaging Stimuli. (2007)
  • Author(s): 名越弘和、栗原祥、矢吹仁人、帯刀益夫、井川俊太郎
  • Organizer: 第66回日本癌学会総会一般口演
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20071003-05
• [Presentation] Cell fate determination by IkB kinase g-p51 ubiquitin ligase-p51 pathway in Response to DNA damaging Stimuli. (2007)
  • Author(s): Nagoshi, H., Ikawa. S.
  • Organizer: 98th annual meeting of American Association for Cancer Research.
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 20070414-18
• [Remarks]
  • URL: http://www.cir.tohoku.ac.jp/j/2research/2007prof.htm#ikawa