2005 Fiscal Year Annual Research Report
がん組織における血管内皮細胞増殖のシグナリング機構
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17014020
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
渋谷 正史 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢花 直幸 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90292846)
櫻井 佳子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10361619)
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| Keywords | 腫瘍血管 / VEGF / VEGF受容体 / 血管抑制因子 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
ヒトなど哺乳類における腫瘍血管の形成とその維持には、VEGFとその受容体が最も中心的な制御系で、それに様々な促進・抑制因子が関与すると考えられる。本研究の主な目的はVEGF-VEGFRの作用機構を詳しく解析し、病的血管新生・透過性亢進・内皮細胞生存におけるVEGFRのシグナルを分子レベル、個体レベルで明らかにすること、また、VEGFとは独立した制御系を検索することである。本年度は、VEGFR-1, R-2に関してシグナル全体を詳しく調べ、VEGF受容体が内皮細胞特異的に発信する生存・遊走・形態形成のシグナルを明らかにするための系を確立した。
研究成果---(1)まず、VEGFR2に関して、siRNAシステムを開発した。これにより、HUVECや、マウス血管内皮細胞から内因性VEGFR2を抑制し、人為的に変異を導入したマウスVEGFR2 cDNAをアデノベクターなどで導入してその性質を検討できる系を樹立した。これにより、内皮細胞の遊走にはVEGFR2-1175Tyrからのシグナルが重要な役割を果たすことを見い出した。(2)K14-VEGF-Eトランスジェニックマウスの解析から、表皮組織の直下には新生血管がほとんどなく、表皮細胞が血管新生阻害物質を分泌する可能性が考えられた。これをもとに表皮細胞の培養上清を検討した結果、抑制物質の有力な候補分子としてトロンボスポンジン-1(TSP1)を同定した。また、これ以外に分子量3〜5万程度の分画にも、2次元の血管新生を抑制する活性を認めた。その血管新生抑制作用を解析中である。(3)ヒト血管腫からT-抗原をもちいて、ヒト内皮様細胞株の樹立に成功した。さらに、この細胞にVEGFR1 cDNAを強発現させ、VEGFR1発現ヒト細胞株を樹立した。VEGF-A依存性に細胞機能変化が認められ、VEGFR1のシグナル解析に有用な系が得られた。
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[Journal Article] VEGF-A is involved in guidance of VEGF-receptor-positive cells to the anterior portion of early embryos.2005
Author(s)
Hiratsuka, S., Kataoka, Y., Nakao, K., Nakamura, K., Morikawa, S., Tanaka, S., Katsuki, M., Maru, Y., Shibuya, M.
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Journal Title
Mol.Cell.Biol. 25
Pages: 355-363
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[Journal Article] The docking protein FRS2a is an essential component of multiple FGF responses during early mouse development.2005
Author(s)
Gotoh, N., Manova, K., Tanaka, S., Murohashi, M., Hadari, Y., Lee, A., Hamada, Y., Hiroe, T., Ito, M., Kurihara, T., Nakazato, H., Shibuya, M., Lax, I., Lacy, E., Schlessinger, J.
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Journal Title
Mol.Cell.Biol. 25
Pages: 4105-4116
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[Journal Article] Rationale for antiangiogenic cancer therapy with vaccination using epitope peptides derived from human vascular endothelial growth factor receptor 2.2005
Author(s)
Wada, S., Tsunoda, T., Baba, T., Primus, J., Kuwano, H., Shibuya, M., Tahara, H.
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Journal Title
Cancer Res. 65
Pages: 4939-4946
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[Journal Article] Essential role of Shp2-binding sites on FRS2{alpha} for corticogenesis and for FGF2-dependent proliferation of neural progenitor cells.2005
Author(s)
Yamamoto, S., Yoshino, I., Shimazaki, T., Murohashi, M., Hevner, RF., Lax, I., Okano, H., Shibuya, M., Schlessinger, J., Gotoh, N.
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 102
Pages: 15983-15988
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[Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling is essential for osteoclast development bone-marrow formation in CSF-1-deficient mice.2005
Author(s)
Niida, S., Kondo, T., Hiratsuka, S., Hayashi, S.-I., Amizuka, N., Noda, T., Ikeda, K., Shibuya, M.
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 102
Pages: 14016-14021
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