がん組織におけるリンパ管新生の分子機構

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17014047
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 久保 肇 京都大学, 医学研究科, 科学技術振興助教授 (50362520)
• Keywords: Prox1 / 癌抑制遺伝子 / RNA編集

Research Abstract

1.リンパ管内皮細胞の分化過程の解析
ES細胞をOP9細胞上で培養することで、LECを分化誘導することに成功した。この系を用いて、リンパ管分化にVEGF-C, Angiopoietin-2が必須であることを明らかにした。しかし、これら分子のみでは不十分で、必須因子がOP9の培養液内に存在することがわかった。また、Notch変異ES細胞を用いて、Notchシグナルが血管前駆細胞とリンパ管の分化を決定することも示した。我々が明らかにした分化系譜では、静脈リンパ管前駆細胞を想定する。リンパ管内皮細胞と静脈内皮細胞に共通する前駆細胞を見出した。
2.新規がん抑制遺伝子の解析
DrosophilaのProsperoは神経幹細胞の非対称分裂に必須の転写因子である。Prox1はProsperoのホモログであり、がん抑制遺伝子であることを見いだした。また、prox1はgenomeに変異がないのにもかかわらず、mRNAに変異をおこすことで機能を失う。RNAで制御を受ける新しいがん進展機構として確立した。
3.癌幹細胞と肝転移
癌転移に関して、「癌幹細胞が転移しないと転移巣が形成されない」というまだ証明されていない大きな仮説がある。我々は、この仮説を裏付ける結果を得て、新しい治療の可能性を示した。大腸癌細胞株HCT116はCD133を発現し、最近報告された癌幹細胞の特徴を持つが、ヌードマウスへの移植性において癌幹細胞の形質を欠いている。しかし、肝臓から分離培養した星細胞とともに移植することで、ヌードマウスへの移植性が増し、癌幹細胞の形質が誘導されることがわかった。また、この現象はケモカインSDF-1の阻害剤によって抑制できることから、星細胞から分泌されるSDF-1が大腸癌の癌幹細胞の形質を誘導することが示された。実際、この阻害剤によってCT26大腸癌株の肝転移は抑制された。

Research Products

• [Journal Article] Two populations of Thyl-positive mesenchymal cells regulate the in vitro maturation of hepatic progenitor cells. (2007)
  • Author(s): Kamo N, Yasuchika K, Fujii H, Hoppo T, Machimoto T, Ishii T, Fujita N, Tsuruo T, Yamashita JK, Kubo H, Ikai I
  • Journal Title: Am J Physiol Gastr Liver Physiol. 292 Pages: G526-G534
• [Journal Article] All-trans-retinoic acid prevents radiation- or bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2006)
  • Author(s): Tabata C, Kadokawa Y, Tabata R, Takahashi M, Okoshi K, Sakai Y, Mishima M, Kubo H
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med. 174 Pages: 1352-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] All-trans retinoic acid modulates proliferation of lung fibroblasts via IL-6/IL-6R system. (2006)
  • Author(s): Tabata C, Kubo H, Tabata R, Wada M, Sakuma K, Ichikawa M, Fujita S, Mio T, Mishima M
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 290 Pages: L597-L606
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of function of the candidate tumor suppressor proxl by RNA mutation in human cancer cells. (2006)
  • Author(s): Takahashi, M., Yoshimoto, T., Shimoda, M., Kono, T., Koisumi, M., Yazumi, S., Shimada, Y., Doi, R., Chiba, T., Kubo.H
  • Journal Title: Neoplasia 8(12) Pages: 1003-1010
• [Journal Article] A homeobox protein proxl is involved in the differentiation, proliferation and prognosis in hepatocellular carcinoma (2006)
  • Author(s): Shimoda, M., Takahashi, M., Yoshimoto, T., Kono, T, Ikai, I., Kubo, H
  • Journal Title: Clin Can Res 12(20) Pages: 6005-6011
• [Journal Article] Differentiation of lymphatic endothelial cells from Embryonic Stem cells on OP9 stromal cells. (2006)
  • Author(s): Kono, T., Kubo, H., Shimazu, C., Ueda Y., Takahashi, M., Yanagi, K., Fujita, N., Tsuruo.T., Wada, H., Yamashita, JK
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26(9) Pages: 2070-2076