腹結合型増殖因子による細胞機能制御

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17014057
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 目加田 英輔 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩本 亮 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (10213323) ; 水島 寛人 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (30379094) ; 麻野 四郎 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員 (00397613)
• Keywords: HB-EGF / インテグリン / 細胞外マトリックス / siRNA / EGFR

Research Abstract

膜結合型増殖因子HB-EGFは癌細胞の増殖過程で重要な役割を果たしていることが明らかになってきたが、未だその作用機構については不明の点が多い。膜型から分泌型への転換調節がどのような分子機構で行われているのか、その責任プロテアーゼは何か、分泌型HB-EGFがなぜ腫瘍形成を促進するのか等、多くの疑問が残されている。また、HB-EGFは、増殖促進だけでなく、増殖抑制に関わることもわかってきており、その分子機構とその意義についても興味が持たれる。本研究では、HB-EGFの膜型から分泌型への転換の分子機構とその破綻による細胞の異常増殖機構を詳しく解析すると同時に、この異常が原因で過剰な増殖能を獲得しているがん細胞を明らかにし、その成果をもとに新しいがん治療法の開発を目的としている。具体的には、1)膜型から分泌型への転換に関わる分子機構、2)HB-EGFによる腫瘍形成促進機構の解析、3)細胞外マトリックスによるHB-EGFの機能調節、の3項目について解析を行った。その結果、1)の目的のためにsiRNAライブラリーを用いた新規遺伝子探索システムの構築を試み、エクトドメインシェディングに関わる遺伝子スクリーニングを開始した。2)3)に関連しては3次元増殖におけるHB-EGFの役割を詳しく解析し、2次元増殖と3次元増殖における細胞内シグナル分子の活性化状態の違いを明らかにした。また、2次元増殖ではインテグリンシグナルが細胞内に強く入ることでEGFR下流のシグナルが活性化されており、HB-EGFからのシグナル依存性が少ないこと、反対に3次元増殖においてはインテグリンシグナルが減少しており、HB-EGFからのEGFR活性化が増殖に必要となることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Parasporin-1,a novel cytotoxic protein from Bacillus thuringiensis,induces Ca2+ influx and a sustained elevation of the cytoplasmic Ca2+ concentration in toxin-sensitive cells. (2007)
  • Author(s): Katayama, H., Kusaka., Yokota, H., Akao, T., Kojima, M., Nakamura, O., Mekada, E., Mizuki,E.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. (in press)
• [Journal Article] FRA1 is a determinant for the difference in RAS-induced transformation between human and rat fibroblasts. (2006)
  • Author(s): Kakumoto, K., Sasai, K., Sukezane, T., Oneyama, C., Ishimaru, S., Shibutani, K., Mizushima, H., Mekada, E., Hanafusa, H., Akagi, T.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci. USA103 Pages: 5490-5495
• [Journal Article] Heparin-binding EGF-like growth tactor as a novel targeting molecule for cancer therapy. (2006)
  • Author(s): Miyamoto, S., Yagi, H., Yotsumoto, F., Kawarabayashi, T., Mekada,E.
  • Journal Title: Cancer Sci. 97 Pages: 341-347
• [Journal Article] ErbB and HB-EGF signaling in heart development and function. (2006)
  • Author(s): Iwamoto, R., Mekada, E.
  • Journal Title: Cell Struct. Funct. 31 Pages: 1-14
• [Journal Article] Cytoplasmic Domain Phosphorylation of Heparon-Binding EGF-like Growth Factor. (2006)
  • Author(s): Wang, X., Mizushima, H., Adachi, S., Ohishi, M., Iwamoto, R., Mekada,E.
  • Journal Title: Cell Struct.Funct. 31 Pages: 15-27