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2007 Fiscal Year Annual Research Report

低分子量G蛋白質による細胞増殖の制御機構

Research Project

Project/Area Number 17014061
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

片岡 徹  Kobe University, 大学院・医学糸研究科, 教授 (40144472)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 島 扶美  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60335445)
枝松 裕紀  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70335438)
Keywords低分子量G蛋白質 / rasがん遺伝子 / rap1がん抑御遺伝子 / ホスホリパーゼC / 化学発がん / グアニンヌクレオチド交換因子 / X線結晶解析 / インシリコ創薬
Research Abstract

1,Rasの標的蛋白質ボスホリパーゼCε(PLCε)ノックアウトマウスでは、ボルボールエステルTPA処理により誘導される浮腫を伴う皮膚の炎症反応や好中球浸潤が強く抑制され、IL-1α等の炎症性サイトカインの発現低下が観察された。また、マウスを用いた他の炎症誘導実験系(炎症性腸炎モデル及び接触皮膚炎モデル)においても、PLCεノックアウトによる顕著な抑制が認められた。さらに、PLCεノックアウトにより、APC遺伝子の変異を持つMinマウスの腸の腺腫発生数の減少とその悪性化の顕著な抑制が認められたことから、PLCεが炎症反応の惹起を通じて発癌プロモーションに普遍的に関与することが証明された。
2,Rap1特異的グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)であるRA-GEF-1のノックアウトマウスが卵黄嚢における脈管形成異常により胎生9.5目で致死性を示すことから、Rap1の胎生期脈管形成における機能が初めて証明された。同じくRA-GEF-2が、M-RaSと結合してRap1を活性化し、TNFα刺激依存性のBリンパ球の細胞接着を仲介することをRA-GEF-2ノックアウトマウスを用いて証明した。
3,M-Ras及びそのH-Ras型アミノ酸置換変異体のGTP結合型ながら標的蛋白質との結合能力を持たない型(state1)の有するポケットに嵌入しstatel1を安定化する低分子化合物をインシリコ・スクリーニングにより探索し、試験管内でH-RaSと標的蛋白質Rafとの結合を阻害する化合物を同定した。また、これら化合物がrasがん遺伝子を持っがん細胞の足場非依存性増殖能を低濃度で阻害することも示した。さらに、化合物の構造展開を行って、低濃度でH-RaSとRafの結合を阻害する化合物を同定した。RasファミリーG蛋白質のGTP結合/解離反応において、statel1が重要な役割を有することを証明した。

  • Research Products

    (8 results)

All 2008 2007

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Crucial role of phospholipase Cε in skin inflammation induced by tumor promoting phorbor ester2008

    • Author(s)
      Shuzo Ikuta, et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 68巻・1号

      Pages: 64-72

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Two conformational states of Ras GTPase exhibit differential GTP-binding kinetics2008

    • Author(s)
      Jingling Liao, et. al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 未定(印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 pathway mediates tumor necrosis factor-α-dependent regulation of integrin actication in splenocytes2007

    • Author(s)
      Yoko Yoshikawa, et. al.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell 18巻・8号

      Pages: 2949-2959

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of the guanine nucleotide exchange factor Ost in negative regulation of receptor endocytosis by the small GTP ase Rac12007

    • Author(s)
      Katsuaki Ieguchi, et. al.
    • Journal Title

      The Journal of Biolohical Chemistry 282巻・32号

      Pages: 23296-23305

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Defective vascular morphpgenesis and mid-gestation embryonic death in mice lacking RA-GEF-12007

    • Author(s)
      Ping Wei, et. al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 363巻・1号

      Pages: 106-112

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Universal roles of phospholipase Cε in de novo carcinogenesis and inflammation2008

    • Author(s)
      片岡 徹
    • Organizer
      Pohang Conference on Cellular Singaling
    • Place of Presentation
      Phang, Korea
    • Year and Date
      2008-02-21
  • [Presentation] Rasを分子標的とした抗がん剤のインシリコ創薬2007

    • Author(s)
      片岡 徹
    • Organizer
      第69回日本血液学会/第49回日本臨床血液学会合同総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-12
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ホスホリパーゼCεを分子標的とした新規抗炎症薬のスクリーニング方法および尋常性乾癬様の慢性皮膚炎モデル動物2007

    • Inventor(s)
      片岡徹、枝松裕紀、竹中延之
    • Industrial Property Rights Holder
      神戸大学
    • Industrial Property Number
      特許権、特願2007-285792
    • Filing Date
      2007-11-02

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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