2008 Fiscal Year Annual Research Report
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17014061
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
片岡 徹 Kobe University, 大学院・医学研究科, 教授 (40144472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島 扶美 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60335445)
枝松 裕紀 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70335438)
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| Keywords | 低分子量G蛋白質 / rasがん遺伝子 / rap1がん抑制遺伝子 / ボスホリパーゼC / 化学発がん / グアニンヌクレオチド交換因子 / X線結晶解析 / インシリコ創薬 |
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| Research Abstract |
1, PLCεノックアウトで、APC^<Min>マウスの腸腺腫発生が顕著に抑制されるメカニズムを解析し、PLCεが腺腫形成初期には血管新生促進とアポトーシス抑制、中期には炎症反応の促進を通じて、腺腫発生促進作用を持つことを示した。PLCεノックアウトによりマウス接触皮膚炎モデルでの炎症反応が抑制されるメカニズムを解析し、PLCεが角化細胞からの炎症性サイトカインの発現誘導を介して炎症反応促進作用を持つことを培養角化細胞と真皮線維芽細胞を用いて示した。さらに、PLCεを角化細胞特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスが生後9日目からヒトの乾癬に酷似した慢性皮膚炎症を示すことを発見し、発症時期前後の解析から、角化細胞でのPLCε過剰発現が樹状細胞の活性化を通じて慢性炎症を誘導する可能性が示唆された。
2, TNF-αのシグナルが減弱しているRA-GEF-2ノックアウトマウスを用いて、DMBAとTPAによる二段階皮膚化学発癌実験を行い、野生型マウスに比べて、発生するパピローマのサイズの低下を見出した。
3, Ras-GTPのstatel(不活性型)に結合し安定化することによりRasの機能を阻害する低分子化合物の構造展開を進め、2種類の母核構造を持つ多数の化合物を見出した。これらの化合物がrasがん遺伝子を持つがん細胞の足場非依存性増殖能、フォーカス形成能力、低血清濃度下での増殖能力、及び細胞内Ras下流キナーゼMEK,ERKの活性化を低濃度で阻害し、ヌードマウスに移植したヒト大腸がんの増殖を経口投与で強く阻害することを示した。さらに、X線結晶解析により、H-Ras-GTP本体のstatelの高次構造及びM-RasとH-Rasで異なるアミノ酸残基を入れ替えた複数の変異体の高次構造を決定することにより、statelとstate2の間の構造遷移の詳細な分子機構を解明した。
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Research Products
(10 results)
