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2006 Fiscal Year Annual Research Report

DNA損傷応答の分子機構とがん化によるその破綻

Research Project

Project/Area Number 17014062
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

南 康博  神戸大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70229772)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 依田 成玄  神戸大学, 大学院医学系研究科, 助手 (70335454)
西田 満  神戸大学, 大学院医学系研究科, 助手 (30379359)
KeywordsDNA損傷応答 / チェックポイントキナーゼ / Wip1ホスファターゼ / がん抑制遺伝子産物 / がん遺伝子産物 / がん化 / 核内シングル伝達 / がんの分子標的治療
Research Abstract

これまでに我々は、DNA損傷時にp53依存的に発現誘導されるがん遺伝子産物であるWip1ホスファターゼが、DNA損傷によりリン酸化・活性化されたがん抑制遺伝子産物であるチェックポイントキナーゼ(Chk1,Chk2)を脱リン酸化し不活化することにより、作動したチェックポイント機構を解除することを明らかにした。本研究では、まずDNA損傷応答シグナル伝達において最も上流に位置するATMキナーゼの活性化に必要な自己リン酸化部位である1981番目のセリンをwip1ホスファターゼが脱リン酸化することによりATMを不活化し、作動したチェックポイント機構を完全にシャットダウンすることを明らかにした。また、オールトランスレチノイン酸に耐性となった急性前骨髄球性白血病(APL)に対して適応とされている三酸化砒素が、NB4細胞(PML・RARα遺伝子の転座が認められるAPL細胞)においてChk2キナーゼやP38MAPキナーゼのリン酸化・活性化およびアポトーシスを濃度依存的に誘導することを見い出した。三酸化砒素によるアポトーシスは、Chk2遺伝子のノックダウンやp38MAPキナーゼ阻害剤により抑制されることから、これらのキナーゼがアポトーシスにおいて重要な役割を担っていることが示された。加えて、三酸化砒素はChk2キナーゼやP38MAPキナーゼを脱リン酸化・不活化するホスファターゼを抑制することが明らかとなった。また、これまではWip1ボスファターゼによる脱リン酸化を介したChk1,Chk2キナーゼの活性制御機構が明らかとなっていたが、本研究ではさらにWip1ホスファターゼがChk1,Chk2によりリン酸化を受けることが見い出され、Chk1,Chk2キナーゼとwip1ホスファターゼの間の双方向的制御機構の存在が示唆された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2006

All Journal Article (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Regulation of the anti-oncogenic Chk2 kinase by the oncogenic Wip1 phosphatase.2006

    • Author(s)
      Fujimoto, H
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 13 巻

      Pages: 1170-1180

  • [Journal Article] Intrinsic kinase activity and SQ/TQ cluster domain of Chk2 kinase as well as N-terminal domain of Wip1 phosphatase are required for regulation of Chk2 by Wip1.2006

    • Author(s)
      Yoda, A.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281 巻

      Pages: 24847-24862

  • [Journal Article] Wip1 phosphatase modulates ATM-dependent signaling pathways.2006

    • Author(s)
      Shreeram, S.
    • Journal Title

      Mol. Cell 23 巻

      Pages: 757-764

  • [Journal Article] DNA損傷応答関連遺伝子の異常と悪性腫瘍・自己免疫疾患との関連について2006

    • Author(s)
      兪 史幹
    • Journal Title

      Jpn. J. Clin. Immunol.(臨床免疫学会誌) 29巻3号

      Pages: 136-147

  • [Journal Article] Filopodia formation mediated by receptor tyrosine kinase Ror2 is required for Wnt5a-induced cell migration.2006

    • Author(s)
      Nishita, M.
    • Journal Title

      J. Cell. Biol. 175 巻

      Pages: 555-562

  • [Book] 実験医学(増刊)24巻10号 DNA損傷応答システムとその破綻による癌化2006

    • Author(s)
      依田 成玄
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      羊土社

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Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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