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2007 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞の分化異常とチロシンキナーゼ制御

Research Project

Project/Area Number 17014069
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

吉村 昭彦  Kyushu University, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)

Keywordsチロシンキナーゼ / STAT / SOCS / 炎症 / Spred / 神経繊維腫I型 / Ras / ERK
Research Abstract

ヒトの肝細胞癌患者においてsuppressor of the cytokine signaling-3(SOCS3)遺伝子のDNAメチル化とその発現減少が報告されている。しかし、生体内における肝細胞癌発生におけるSOCS3の役割は解明されていない。SOCS3の発現低下の肝細胞癌への影響を調べるために、肝臓特異的SOCS3欠損マウスの解析を行った。その結果肝臓におけるSOCS3の欠損によりSTAT3の過剰な活性化が引き起こされ、STAT3の標的遺伝子であるVEGF,c-myc,cyclin-D1,Bc1-Xなどの癌促進に作用する遺伝子群の発現が促進されることがわかった。また肝臓特異的SOCS3欠損マウスは化学発癌剤による肝癌の発生が野性型に比べて増加していた。以上の結果よりSOCS3が肝細胞癌抑制遺伝子であることが明らかとなった。
またSpredに関してベルギー、フランス、アメリカとの国際共同研究によって神経繊維腫(NF)1型患者で変異を認めた。カフェオレ斑を持つが、NF1遺伝子に変異を認めない家族性優性遺伝のNF1様患者、5家系について第15番染色体上のSPRED1遺伝子に変異が発見された。ほとんどはナンセンス変異によるC末側欠失変異である。これらの機能を詳細に解析した結果変異体はドミナントネガティブな効果は認められなかった。SPRED1に変異を持つ患者は、カフェオレ斑、腋窩の雀卵斑、ヌーナン症候群様顔貌(眼間開離・眼瞼下垂)、巨頭症、注意欠陥障害・学習障害を示した。またこれらの表現型はSpred-1欠損マウスの表現型ともよく一致した。SpredがRas/ERK経路の抑制因子であることが遺伝学的にも証明された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2008 2007

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results)

  • [Journal Article] Loss of Suppressor of Cytokine Signaling 1 in Helper T Cells Leads to Defective Th17 Differentiation by Enhancing Antagonistic Effects of IFN-{gamma} on STAT3 and Smads.2008

    • Author(s)
      Tanaka, K・Kobayashi, T・Yoshimura, A, et. al.
    • Journal Title

      J Immunol. 180

      Pages: 3746-56

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOCS1 is an inducible host factor during HIV-1 infection and regulates the intracellualt trafficking and stability of HIV-1 Gag.2008

    • Author(s)
      Ryo, A・Yoshimura, A・Aoki, I・Morikawa, Y・Yamamoto, N., et. al.
    • Journal Title

      Porc Natl Acad Sci USA. 105

      Pages: 294-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neuofibromatosis 1-like phenotype.2007

    • Author(s)
      Brems, H・Marynen, P・Thomas, G・Yoshimura, A・Legius, E, et. al.
    • Journal Title

      Nature Genet. 39

      Pages: 1120-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective expansion of foxp3-positive regulatory T cells and immunosuppression by suppressors of cytokin signaling 3-deficient dendritic cells.2007

    • Author(s)
      Matsumura, Y・Wyss-Coray, T・Sato, K・Yoshimura, A, et. al.
    • Journal Title

      J Immunol. 179

      Pages: 2170-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOCS3 Protein Developmentally Regulates the Chemokine Receptor CXCR4-FAK Signaling Pathway during B Lymphopoiesis.2007

    • Author(s)
      Le, Y・Yoshimura, A・Silberstein, LE, et. al.
    • Journal Title

      Immunity. 27

      Pages: 811-823

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation.2007

    • Author(s)
      Yoshimura, A・Naka, T・Kubo, M
    • Journal Title

      Nat Rev Immunol. 7

      Pages: 454-65

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spreds are essential for embryonic lymphangiogenesis by regulating vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling.2007

    • Author(s)
      Taniguchi, K・Maehara, Y・Yoshimura, A., et. al.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol 27

      Pages: 4541-50

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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