2006 Fiscal Year Annual Research Report
チロシンキナーゼシグナルとがん細胞の接着・運動制御
| Project/Area Number |
17014086
|
|---|
| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
|---|
Principal Investigator |
堺 隆一 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 細胞増殖因子研究部, 部長 (40215603)
|
|---|
| Keywords | チロシンキナーゼ / Srcファミリー / pl30Cas / チロシンリン酸化 / 細胞接着 / 細胞運動能 / 転移・浸潤 / ephrin-B1 |
|---|
| Research Abstract |
癌細胞などでは恒常的なチロシンリン酸化が観察されるCas蛋白質は、正常細胞では接着斑などにごく限られた部位に限局して弱くチロシンリン酸化されている。このような細胞の足場をストレッチしてメカニカルストレスを加えると、Cas蛋白質のチロシンリン酸化が著明に亢進することがわかった。Cas蛋白質のN末とC末を蛍光分子断片によってラベルすることにより相互の距離を推定すると、Casが外力により伸長しうる構造であることが示された。またストレッチによる刺激で活性化されるRap1蛋白質などの活性化はCas蛋白質の発現をブロックすることで抑えられるので、Cas蛋白質が外力による細胞の伸長を分子の構造変化として受け止めるセンサーであり、下流にメカニカルストレスのシグナルを伝えうる分子であることが明らかになった。腫瘍におけるメカニカルストレスの受容異常とCas蛋白質の関わりについて解析を進めている。
足場非依存性に関連したチロシンリン酸化蛋白質のうち、Fynに対する親和性を示す分子として肺癌細胞から同定されたCDCP1は、実際にRNAiを用いた発現抑制により、浮遊状態におけるアポトーシスを選択的に誘導することが明らかになった。その作用のためにはCDCP1のチロシンリン酸化部位が必要であること、更にCDCP1と結合してチロシンリン酸化を受けるプロテインキナーゼC_が足場非依存性に必要であることがわかった。
ephrin-B1を高発現する膵癌細胞で、EphBの刺激によりephrin-B1の細胞外ドメインの切断が著明に誘導されることを発見した。各種阻害剤を用いてその切断がマトリックスメタロプロテアーゼ特にMMP8の働きによることがわかった。更にephrin-B1はEphBの刺激によってマトリックスメタロプロテアーゼの発現ではなく分泌を誘導するという新しい機能が明らかになった。
|
Research Products
(2 results)
